ホスファチジルイノシトール3キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ（PI3K）に配列類似性を持つSer/Thr-プロテインキナーゼのファミリーです。ホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーのメンバーは、成長因子やその他の因子によって活性化された後、リン脂質を生成することができます。セカンドメッセンジャーとして、彼らは異なる標的細胞に結合し活性化し、複雑な信号カスケードを形成します。これは、走化性、生存、タンパク質輸送、グルコース代謝において中心的な役割を果たします。ホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーのメンバーの詳細な分類と構造的特徴に基づいて、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ依存のシグナル伝達経路とその関連機能が紹介されます。

図1. ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3キナーゼ。

PIKKファミリーキナーゼの例

ATM

ATMセリン/スレオニンキナーゼ（シンボルATM）は、DNA二本鎖切断によってリクルートされ活性化されるセリン/スレオニンプロテインキナーゼです。これは、DNA損傷チェックポイントの活性化を開始するいくつかの重要なタンパク質をリン酸化し、細胞周期の停止、DNA修復、またはアポトーシスを引き起こします。これらのターゲットのいくつか、p53、CHK2、BRCA1、NBS1、H2AXを含むものは、腫瘍抑制因子です。DSB後のATMの活性化には、機能的なMRN複合体が必要です。この複合体は哺乳類細胞におけるATMの上流で機能し、ATM自身のC末端領域の安定化を促進する構造変化を誘導します。ATMの不活性型は、DSBのないユニットに存在し、これらのモノマーはダイマーまたはマルチマーです。DNAが損傷を受けると、ATMは残基Ser1981で自己リン酸化されます。このリン酸化はATMダイマーの解離を促進し、その後活性ATMモノマーを放出します。ATMキナーゼの正常な活性には、さらなる自己リン酸化（残基Ser367およびSer1893）が必要です。MRN複合体によるATMの活性化には、少なくとも2つのステップが必要であり、すなわち、MRE11のDNA損傷チェックポイントタンパク質1（MDC1）に結合するメディエーターを介してATMをDSB末端にリクルートし、その後NBS1 C末端によるキナーゼ活性の刺激です。FAT、PRD、FATCの3つのドメインは、KDキナーゼドメインの活性を調節するのに関与しています。FATドメインはATMのKDドメインと相互作用し、ATM自身のC末端領域を安定化します。FATCドメインはキナーゼ活性にとって重要であり、変異原性に対して非常に敏感です。これは、ATMを残基Lys3016でアセチル化するヒストンアセチルトランスフェラーゼTIP60（HIV-1 Tat相互作用タンパク質60 kDa）などのタンパク質間相互作用を媒介します。アセチル化はPRDドメインのC末端半分で発生し、ATMキナーゼの活性化とそのモノマーへの変換に必要です。PRDドメイン全体の削除はATMキナーゼ活性を排除しますが、特定の小さな削除は影響を与えません。

mTOR

哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）は、細胞の成長と増殖の重要な調節因子です。多くの研究により、mTORシグナル伝達経路の異常な調節が細胞の増殖と密接に関連していることが示されています。mTORは他のタンパク質と結びつき、異なる細胞プロセスを調節する2つの異なるタンパク質複合体、mTOR複合体1およびmTOR複合体2のコアコンポーネントとして機能します。特に、mTORはこれら2つの複合体のコアコンポーネントとして、セリン/スレオニンプロテインキナーゼとして機能し、細胞の成長、細胞の増殖、細胞の移動、細胞の生存、タンパク質合成、オートファジー、転写を調節します。mTORC2のコアコンポーネントとして、mTORはチロシンプロテインキナーゼとしても機能し、インスリン受容体およびインスリン様成長因子1受容体の活性化を促進します。mTORC2はまた、アクチン細胞骨格の制御と維持にも関与しています。

図2. mTORタンパク質の構造。

ATR

ATRは、DNA損傷を感知し、DNA損傷チェックポイントを活性化することに関与するセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼです。ATRは、DNA損傷の検出と修復中に形成される一般的な中間体である持続的な一本鎖DNAに応答して活性化されます。一本鎖DNAは、停止した複製フォークで発生し、ヌクレオチド除去修復や相同組換え修復などのDNA修復経路の中間体として機能します。ATRは、ATRIPと呼ばれるシャペロンタンパク質と共に、RPAに巻き付いた一本鎖DNAを認識します。ATRが活性化されると、Chk1をリン酸化し、信号伝達カスケードを開始し、最終的に細胞周期の停止を引き起こします。DNA損傷チェックポイントを活性化する役割に加えて、ATRは妨げられないDNA複製にも関与していると考えられています。

参考文献

1. Cimprich KA; et al. cDNA cloning and gene mapping of a candidate human cell cycle checkpoint protein. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1996,93 (7): 2850-5.
2. Sabers CJ1; et al. Isolation of a Protein Target of the FKBP12-Rapamycin Complex in Mammalian Cells. J Biol Chem. 1995, 270(2):815-22