NOSs

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はじめに

一酸化窒素 (NO) は、数多くの分子標的を持つメッセンジャー分子です。神経伝達や血管トーン、遺伝子転写、mRNA翻訳を調節し、タンパク質の翻訳後修飾を生成することができます。NOとスーパーオキシドアニオン (O₂^-) の反応によって強力な酸化剤であるペルオキシナイトライト (ONOO^-) が形成されることは、NOの不活化にとって重要な方法です。ONOO^- は、タンパク質、脂質、DNAを含む生体分子の酸化的損傷、ニトロ化、S-ニトロシル化を引き起こす可能性があります。

哺乳類では、NOは3つの異なるアイソザイムのNO合成酵素 (NOS; L-アルギニン、NADPH: 酸素酸化還元酵素、NO生成; EC 1.14.13.39) によって生成されます。これらの3つのアイソザイムは、それぞれ神経型 'n' NOS (またはNOS I)、誘導型 'i' NOS (またはNOS II)、内皮型 'e' NOS (またはNOS III) と呼ばれています (図1)。

図 1. 異なるNOSアイソフォームの重要な機能 (Förstermann, U.; Sessa, W.C. 2012)

一酸化窒素合成のメカニズム

すべてのNOSタンパク質はホモ二量体です (図2)。L-アルギニンはすべてのNOSアイソフォームで使用される基質であり、分子酸素と還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 (NADPH) が共基質として使用されます。すべてのアイソザイムの補因子はフラビンアデニンジヌクレオチド (FAD)、フラビンモノヌクレオチド (FMN)、および (6 R-)5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリン (BH 4) です。機能的なNOSは、NADPHからアミノ末端酸素化酵素ドメインのヘムに電子を移動させます。ヘム部位の電子は、O₂を還元・活性化し、L-アルギニンをL-シトルリンとNOに酸化する役割を担っています。

NOS酵素はNOを合成するために2つのステップを経ます。まず、NOSはL-アルギニンをN^ω-ヒドロキシ-L-アルギニンに水酸化します。次に、NOSはN^ω-ヒドロキシ-L-アルギニンをL-シトルリンとNOに酸化します。すべてのNOSアイソフォームはカルモジュリンに結合します。nNOSおよびeNOSでは、カルモジュリン結合は細胞内Ca²⁺の増加によって引き起こされます。iNOSでは、カルモジュリン結合部位の異なるアミノ酸構造のため、非常に低いCa²⁺濃度（40 nM未満）でカルモジュリンが結合します。すべてのNOSタンパク質は、亜鉛イオンによって形成された亜鉛-チオラートクラスターを含んでおり、亜鉛は触媒機能よりも構造的機能を持っています。

図 2. 機能的NOSの構造と触媒メカニズム (Förstermann, U.; Sessa, W.C. 2012)

神経型一酸化窒素合成酵素

神経型NOSは脳の特定の神経細胞で発現しています。脳内のnNOSは、粒子状および可溶性の形態で存在し、その異なるサブセルの局在が多様な機能を達成するのに役立っています。神経型NOSはPDZドメインを含んでおり、他のタンパク質のPDZドメインと直接相互作用することができます。これらの重要な相互作用は、酵素の細胞内分布と活性を決定します。脳組織に加えて、nNOSは脊髄、交感神経節、副腎、末梢ニトリック神経、さまざまな臓器の上皮細胞、膵島細胞などでも同定されています。哺乳類では、骨格筋がnNOSの最大の供給源です。

結論

3つのNOSアイソザイムはすべて、心血管系において重要な調節機能を果たしています。神経型NOSは血圧の中枢調節に関与しており、nNOSを含む神経は特定の血管床を拡張させることができます。ホスホジエステラーゼ5阻害剤は、その効果を発揮するために少なくとも残存するnNOS活性を必要とします。研究により、誘導型NOSが動脈硬化性プラークで発現していることが発見されており、これは敗血症性ショックにおける血圧低下の重要な媒介物であることを示しています。eNOSは非常に重要な機能を持ち、例えば血管の拡張を維持し、血圧を制御し、他にも多くの血管保護および抗動脈硬化効果を持っています。eNOSが「病気遺伝子」であることを証明する研究はありませんが、多くの心血管リスク因子がeNOSのカップリングの解消、酸化ストレス、血管内皮機能不全を引き起こす可能性があります。レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に干渉する薬剤やスタチンは、内皮機能不全を予防するために使用できます。今後の研究では、酸化ストレスが増加したときにこれらの治療薬がeNOSのカップリングを促進するメカニズムをさらに明らかにし、心血管系におけるNOの有益な効果につながる他の潜在的な経路を発見し、洞察を得ることが期待されます。