GCK

グルコキナーゼ（GCK、EC 2.7.1.2）は、ヒトやほとんどの他の脊椎動物の肝臓と膵臓に主に存在するヘキソキナーゼアイソザイムで、グルコースをグルコース-6-リン酸にリン酸化する反応を触媒します。これは、食事後や絶食時に見られるように、上昇または下降するグルコースレベルに応じて代謝や細胞機能の変化を誘導するグルコースセンサーとして機能することにより、炭水化物代謝の調節において非常に重要です。GCKの突然変異は、異常な形態の糖尿病や低血糖を引き起こす可能性があります。GCKは、グルコースのリン酸化を媒介できる少なくとも他の3つのヘキソキナーゼと相同関係にあり、これらはすべてグリコーゲン合成と解糖の最初のステップです。しかし、GCKは他のヘキソキナーゼと比較してグルコースに対する親和性が低く、その活性は限られた細胞型にのみ制限されているため、他の3つのヘキソキナーゼはほとんどの組織や臓器における解糖とグリコーゲン合成においてより重要です。この親和性の低下により、GCKの活性は一般的な生理的条件下でのグルコース濃度に応じて大きく異なります。さらに、GCKは別の遺伝子によってコードされており、独自の動力学的特性を持っているため、異なる機能を提供することができます。

命名法

この酵素には、ヒトヘキソキナーゼIV、ヘキソキナーゼD、ATP:D-ヘキソース6-ホスホトランスフェラーゼなどのいくつかの別名があります。一般的な名称であるグルコキナーゼは、生理的条件下でのグルコースに対する相対的特異性に由来しています。グルコキナーゼという名称は誤解を招くものであり、放棄されるべきだと主張されてきました。なぜなら、この酵素は適切な条件下で他のヘキソースもリン酸化でき、グルコースに対してより絶対的な特異性を持つ細菌のいくつかの遠縁の酵素がグルコキナーゼという名称により適合するからです。それにもかかわらず、グルコキナーゼは医学や哺乳類の生理学の文脈では依然として好まれる名称です。

構造

グルコキナーゼは465個のアミノ酸を持つ単量体タンパク質で、分子量は約50 kDです。GCKには、グルコースとMgATPと結合するための活性部位用の1つと、まだ特定されていない仮定のアロステリック活性化因子用の1つの少なくとも2つの裂け目があります。GCKのサイズは、二量体構造の程度を保持している他の哺乳類のヘキソキナーゼの約半分です。ATP結合ドメインはヘキソキナーゼ、細菌のGCK、および他のタンパク質によって共有されており、共通の構造はアクチンフォールドと呼ばれています。

ヒトGCKは、染色体7上の10個のエクソンを持つ単一の常染色体GCK遺伝子によってコードされており、他の動物のGCK遺伝子はヒトGCKと相同です。この遺伝子は、5'末端の最初のエクソンに含まれる2つの組織特異的プロモータ領域で始まるという独特の特徴を持っています。いずれかのプロモータで開始された転写は、肝臓や他の組織でわずかに異なる分子を生成する可能性があります。GCKの2つのアイソフォームは、分子のN末端で13〜15個のアミノ酸のみが異なり、構造においてわずかな違いしか生じませんが、2つのGCKアイソフォームは同じ動力学的および機能的特性を持っています。2004年に発見された別の哺乳類のグルコースキナーゼであるADP特異的GCKは、原始的な生物の遺伝子と異なり、独特で類似した遺伝子によってコードされています。これはATPではなくADPに依存しており、低酸素状態でのより効果的な機能の可能性を示唆しています。

触媒作用

GCKの生理的に重要な主な基質はグルコースであり、最も重要な生成物はグルコース-6-リン酸です。リン酸を生成するために必要なもう1つの基質はATPであり、これはリン酸を除去することによってADPに変換されます。GCKによって触媒される反応は以下の通りです。

図1. グルコキナーゼによって触媒されるグルコースのリン酸化。

この過程では、ATPは補因子であるマグネシウムと複合体を形成します。特定の条件下で、GCKは他のヘキソキナーゼのように機能し、マンノース、フルクトース、グルコサミンなどの他のヘキソースや類似の分子のリン酸化を引き起こします。したがって、一般的なGCK反応はより正確に次のように説明できます。

図2. グルコキナーゼによって触媒される一般的な反応。

GCKは、特別な役割でグルコースセンサーとして機能することを可能にする2つの重要な動力学的特性によって他のヘキソキナーゼと区別されます。GCKの構造および/または機能は、生理的に重要な範囲である4〜10 mmol/Lのグルコース濃度の上昇に伴って変化する可能性があります。グルコース濃度が約8 mmol/Lのときに半飽和状態に達します。GCKの活性はその生成物であるグルコース-6-リン酸によって抑制されることはなく、生成物が大量に存在する中でも信号出力を継続することができます。これら2つの特性により、GCKは「供給駆動型」代謝経路の調節を行うことができ、反応速度はグルコースの供給によって決定され、最終生成物の需要によって決定されるのではありません。

グルコースに対する中程度の協調性は、GCKのもう1つの特異な特性に属し、グルコースに対して唯一の結合部位を持ち、基質協調性を示す唯一の知られた単量体調節酵素です。協調性の性質は、異なる活性率を持つ2つの異なる酵素状態間の「遅い遷移」を含むと仮定されています。

臨床的意義

インスリンはGCK合成の最も重要な調節因子の1つであるため、すべてのタイプの糖尿病はさまざまなメカニズムによってGCKの合成と活性を抑制します。GCKの活性は、特にβ細胞における酸化ストレスにも敏感です。ヒトのGCK遺伝子の約200の変異が発見されており、これによりグルコースの結合およびリン酸化の効率が変化し、β細胞がグルコースに応じてインスリンを分泌する感受性が増加または減少し、臨床的に重要な高血糖または低血糖を引き起こす可能性があります。これらの変異の190以上は、GCKの機能効率に悪影響を及ぼします。酵素活性が低下したアレルのヘテロ接合体は、インスリンの放出と持続の閾値を上昇させ、軽度の高血糖を引き起こします。これは若年性発症糖尿病、2型と呼ばれ、GCKアレルの機能が低下したホモ接合体は、重度の先天性インスリン欠乏を引き起こし、持続的な新生児糖尿病の問題をもたらします。2型糖尿病の治療を目指してGCKを活性化する研究が進行中です。

参考文献