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はじめに

アルコール脱水素酵素（ADH）およびミトコンドリアアルデヒド脱水素酵素（ALDH2）は、食事の一部として摂取されるエタノールの大部分を代謝する役割を担い、血液からのエタノールの迅速な排除に寄与します。これらの酵素は多くの組織で低レベルで発現していますが、肝臓では高レベルで発現しています。この経路は、環境中のアルコールに対する解毒メカニズムとして進化した可能性があります。しかし、大量のエタノールを摂取すると、エタノールの酸化が主なエネルギー源となり、特に肝臓で他の栄養素の代謝に干渉することがあります。

表1. 人間のアルコール脱水素酵素の特性（Crabb, D.W.; et al. 2004）

これらの酵素遺伝子の多型変異体は、変化した動力学的特性を持つ酵素をコードしており、これらの変異体の病理生理学的影響はアセトアルデヒドの蓄積によって媒介される可能性があります。高活性ADH変異体はアセトアルデヒドの生成を増加させると予想される一方で、低活性ALDH2変異体はアセトアルデヒドを代謝する能力がないことに関連しています。アセトアルデヒドは、それを生成する細胞で役割を果たすだけでなく、血液や唾液を通じてさまざまな組織に輸送されることもあります。ALDH2*2遺伝子によってコードされる高活性ADH β2の遺伝を受け継ぎ、非活性ALDH2*2遺伝子産物は、アルコール依存症のリスク低下と明確に関連しています。この関連は、宗教や民族的起源などの遺伝子-環境相互作用によって強く影響されます。これらの変異体とアルコール性肝疾患、癌、心血管疾患、胎児アルコール症候群、痛風、喘息、その他の疾患との関連も広く研究されています。これまでに見つかった最も強い関連は、ALDH2*2アレルと口咽頭および食道の癌との間にあります。今最も重要なことは、これらの変異体と他の癌および心疾患との関連を見つけ、これらの関連の背後にある生化学的メカニズムを特定することです。

表2. 人間のアルコール脱水素酵素の多型形態の特性（Crabb, D.W.; et al. 2004）

遺伝的変異体とアルコール依存症および臓器特異的損傷のリスクとの相関

アルコール依存症に対する遺伝的素因は、多くの古典的な遺伝学的研究によって十分に文書化されています。ゲノム全体のスクリーニングなどの偏りのない方法を使用しても、これまでに特定された最も強い遺伝的関連はADHおよびALDH2遺伝子との関連です。具体的には、高活性ADH（ADH2*2によってコードされるβ2 ADH）をコードする遺伝子を持つ個人や、ALDH2の優性負のアレル（ALDH2*2）を持つ個人は、アルコール依存症のリスクが低下する一方で、ALDH2*2を持つ個人はアルコール依存症のリスクがはるかに高くなります。現在の研究のほとんどは、アセトアルデヒドの生成と処理率の不均衡が、ADHおよびALDH2多型とさまざまな病理との関連の可能性のある説明であることに焦点を当てています。異なるアイソザイムの遺伝が病気のリスクを変える他のメカニズムも考慮する必要があることに注意することが重要です。たとえば、エタノールがレドックス状態や化合物（例：ステロイドホルモン）の代謝に与える影響などです。

アルコール脱水素酵素がアルコール依存症のリスクに与える影響

ADH遺伝子型がアルコール排除率に与える影響は小さいものでしたが、ADH遺伝子型、特にADH2*2アレルの存在は、飲酒行動の違いと強く関連していました。台湾に住む中国人を対象とした研究では、ADH2*2アレルがアルコール依存症者よりも非アルコール依存症者のグループでより一般的であることがわかりました。世界の他の地域でも同様の結果が得られました。最近の研究では、ADH2*1が中程度の飲酒者よりも重度の飲酒者に多く見られることが示されました。さらに、ADH3*1アレルもアジアの非アルコール依存症者においてアルコール依存症者よりも一般的ですが、ADH3遺伝子座は白人におけるアルコール依存症の率には明らかな影響を与えず、この保護効果のメカニズムは現在不明です。

アルコール脱水素酵素が肝疾患のリスクに与える影響

アルコール性肝疾患に対する遺伝的リスク因子に関する利用可能な証拠は、アルコール依存症に対するものほど強くありません。ある研究では、一卵性双生児が二卵性双生児よりも肝硬変に対してより一致していることが示され、リスクに遺伝的要素があることを示唆しています。データベースの再分析はこの結論を支持しましたが、肝硬変に対するほとんどの遺伝的負債はアルコール依存症の共有リスクの結果であることがわかりました。アルコール性肝疾患に対するリスクと保護を与える特定の候補遺伝子は特定されていませんが、ADH多型が何らかの役割を果たす可能性があることを示唆する発見があります。ADH変異体がアルコール性肝疾患のリスクに与える影響は複雑であり、高活性ADH変異体はアルコール依存症のリスクを低下させますが、肝臓内のアセトアルデヒドの高レベルは、これらのアイソザイムを持つ人々が飲酒を続けると肝損傷を引き起こす可能性があります。