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序論

アルコール脱水素酵素（ADH）およびミトコンドリア型アルデヒド脱水素酵素（ALDH2）は、食事の一環として摂取されるエタノールの大部分の代謝を担い、血中からのエタノールの迅速な消失に寄与する。両酵素は多くの組織で低レベルに発現する一方、肝臓では高レベルに発現する。本経路は、環境中アルコールに対する解毒機構として進化した可能性がある。しかし、エタノールを大量に摂取すると、特に肝臓においてエタノールの酸化が主要なエネルギー源となり得て、他の栄養素の代謝を阻害する。

表1．ヒトにおけるアルコール脱水素酵素の特性（Crabb, D.W.; et al. 2004）

これら酵素遺伝子の多型バリアントは、動態学的特性が変化した酵素をコードしており、これらバリアントの病態生理学的影響はアセトアルデヒドの蓄積を介して発現し得る。高活性ADHバリアントはアセトアルデヒド産生の増加をもたらすことが予想される一方、低活性ALDH2バリアントはアセトアルデヒドを代謝できないことと関連する。アセトアルデヒドは、産生した細胞内で作用し得るだけでなく、血液、さらには唾液を介して各種組織へ輸送され得る。ALDH2*2遺伝子によりコードされる高活性ADH β2の遺伝、および不活性なALDH2*2遺伝子産物は、アルコール依存症リスクの低下と明確に関連することが示されている。この関連は、宗教や民族的背景などの遺伝子—環境相互作用の影響を強く受ける。これらバリアントと、アルコール性肝疾患、がん、心血管疾患、胎児性アルコール症候群、痛風、喘息、その他の疾患との関連についても広範に検討されてきた。現時点で最も強い関連として見出されているのは、ALDH2*2アレルと口腔・咽頭および食道のがんとの関連である。今後重要なのは、これらバリアントと他のがんおよび心疾患との関連を見いだし、さらにそれら関連の背後にある生化学的機序を解明することである。 

表2．ヒトアルコール脱水素酵素の多型型の特性（Crabb, D.W.; et al. 2004）

遺伝子バリアントとアルコール依存症および臓器特異的障害リスクとの相関

アルコール依存症に対する遺伝的素因は、多数の古典的遺伝学研究により十分に実証されている。ゲノムワイドスクリーニングのようなバイアスの少ない手法が用いられてきたにもかかわらず、これまでに同定された最も強い遺伝学的関連は、ADHおよびALDH2遺伝子である。具体的には、高活性ADH（ADH2*2によりコードされるβ2 ADH）をコードする遺伝子、またはALDH2のドミナントネガティブ・アレル（ALDH2*2）を有する個体ではアルコール依存症リスクが低下する一方、ALDH2*2を有する個体ではアルコール依存症リスクが著しく高い。現在の多くの研究は、ADHおよびALDH2多型と各種病態との関連を説明し得る要因として、アセトアルデヒドの産生速度と処理（除去）速度の不均衡に焦点を当てている。なお、異なるアイソザイムの遺伝が疾患リスクを変化させる他の機序、例えばエタノールが酸化還元状態や各種化合物（例：ステロイドホルモン）の代謝に及ぼす影響についても考慮する必要がある。

アルコール脱水素酵素がアルコール依存症リスクに及ぼす影響

ADH遺伝子型がアルコール消失速度に及ぼす影響は小さいものの、ADH遺伝子型、特にADH2*2アレルの存在は、飲酒行動の差異と強く関連していた。台湾在住の中国人を対象とした研究では、ADH2*2アレルはアルコール依存症者よりも非アルコール依存群で高頻度に認められ、同様の所見は世界の他地域でも報告されている。最近の研究では、ADH2*1は中等度飲酒者よりも大量飲酒者でより一般的であることが示された。さらに、ADH3*1アレルもアジア人の非アルコール依存者でアルコール依存症者より高頻度であるが、ADH3座は白人におけるアルコール依存症発症率に明確な影響を示さず、この保護効果の機序は現時点では不明である。

アルコール脱水素酵素が肝疾患リスクに及ぼす影響

アルコール性肝疾患に関する遺伝的リスク因子のエビデンスは、アルコール依存症に比べて強固ではない。ある研究では、一卵性双生児は二卵性双生児よりも肝硬変の一致率が高いことが示され、リスクに遺伝的要素があることが示唆された。データベースの再解析もこの結論を支持したが、肝硬変に対する遺伝的負荷の大部分は、アルコール依存症に対する共有リスクの結果であることが示された。アルコール性肝疾患に対するリスクおよび保護を付与する特定の候補遺伝子は同定されていないが、ADH多型が一定の役割を果たす可能性を示す所見がある。ADHバリアントがアルコール性肝疾患リスクに及ぼす影響は複雑であり、高活性ADHバリアントはアルコール依存症リスクを低下させる一方、これらアイソ酵素を有する者が飲酒を継続した場合、肝臓内のアセトアルデヒド高値が肝障害につながり得る。