SGKは、PKB/Aktなどのセカンドメッセンジャーと高い相同性を持つセリン・スレオニンプロテインキナーゼです。正式名称は血清およびグルココルチコイド誘導性キナーゼです。これまでに発見されているほとんどのプロテインキナーゼと同様のリン酸化-脱リン酸化による調節に加え、SGKは迅速な転写段階によっても調節されます。さまざまな細胞シグナル伝達経路や細胞のリン酸化-脱リン酸化カスケードの機能的な交差点として機能する可能性があります。SGKはナトリウムチャネルの調節シグナル、細胞増殖シグナル、細胞生存シグナルの伝達に関与していると広く考えられています。

図1. タンパク質SGK1の構造。

イントロダクション

セリン/スレオニンプロテインキナーゼSGKは、動物界および酵母に見られるキナーゼのサブファミリーを表します。ヒトを含むほとんどの脊椎動物では、SGK1、SGK2、SGK3の3つのアイソフォームが遺伝子によってコードされています。血清/グルココルチコイド調節性キナーゼという名称は、グルココルチコイドであるデキサメタゾンがSGKファミリーメンバーのラット乳腺上皮腫瘍細胞株において初めてcDNAライブラリースクリーニングからクローニングされた遺伝子を指します。最初のヒトファミリーメンバー（ヒトSGK1）は、細胞の水和または膨潤に応答して調節される肝細胞遺伝子スクリーニングでクローニングされました。SGKという用語はSGK1の同義語としても使用されます。

機能

これら3つのSGK遺伝子の中で、SGK1遺伝子の研究が最も進んでいます。この遺伝子は、ラットの血清およびグルココルチコイド誘導性プロテインキナーゼ（SGK）と非常に類似したセリン/スレオニンプロテインキナーゼをコードしています。この遺伝子は、細胞の水和または膨潤に応答して調節される肝細胞遺伝子スクリーニングで同定されました。細胞の水和は、グリコーゲン分解およびプロテオリシスを刺激し、タンパク質およびグリコーゲン合成を抑制するカタボリックシグナルです。このキナーゼは、特定のカリウム、ナトリウム、塩素チャネルの活性化に重要であることが示されています。肝細胞におけるこの遺伝子の発現は、トランスフォーミング成長因子ベータ（TGF-β）によって刺激され、これは糖尿病合併症の病態生理に関与しています。糖尿病性腎症におけるTGF-βおよびSGKの発現増加は、SGKが疾患の発症に関与していることを示唆しています。SGK1キナーゼは、浸透圧ストレス時にイノシトールトランスポーターを調節します。子宮内膜におけるSGK1の発現異常はヒトの不妊症や反復流産と関連している可能性があり、マウスにおいても子宮内膜のSGK1発現が生殖能力に影響を与える可能性があります。

1. 細胞体積調節

SGK1は、浸透圧性および等張性の細胞収縮によってアップレギュレートされます。SGK1依存性陽イオンチャネルの調節が細胞体積の調節に寄与していると推測され、これはさまざまな細胞の陽イオンチャネルが関与しています。NaClおよび浸透圧水の細胞内流入は、細胞調節体積の増加をもたらします。これは、Na+の流入が細胞を分極させ、Cl-が並行して流入できるようになるためです。SGK1はまた、細胞体積調節性ClチャネルClC2の活性を増加させることが示されています。これらのClチャネルの活性化はCl-の存在、最終的にはK+の存在をもたらし、KCl細胞の喪失は調節細胞体積の減少をもたらします。

2. 細胞増殖とアポトーシス

SGK1はアポトーシスを抑制することが示されています。増殖シグナルがSGK1を核内に輸送することが示唆されています。SGK1の細胞増殖への影響は、Kv1.3の調節能による可能性があります。SGK1は細胞増殖やアポトーシスの調節における主要因子ではなく、または関連するキナーゼがSGK1ノックアウトマウスにおいてSGK1機能を効果的に代替できる可能性があります。

3. 転写

ヒト型SGK1は、細胞体積調節遺伝子として同定されており、その転写は細胞収縮によってアップレギュレートされます。SGK1転写レベルの調節は迅速であり、SGK1 mRNAの出現と消失は20分未満で起こります。その転写は血清およびグルココルチコイドによって増加し、SGK1発現の転写変化は細胞死の出現と関連しています。SGK1転写の調節に関与するシグナル分子には、cAMP、p53、プロテインキナーゼCなどがあります。SGK1転写は細胞体積に敏感であるため、脳におけるSGK1の発現は脱水によってアップレギュレートされます。

神経疾患における役割

SGK1発現の2つの主要な要素、すなわち酸化ストレスとグルココルチコイドの増加は、神経変性過程の共通要素です。AMPAおよびカイニン酸受容体はSGKサブタイプによって調節されます。AMPA受容体の活性化は虚血誘発性細胞死の鍵となります。GluR2レベルの変化が観察された場合、SGK1依存性AMPAおよびカイニン酸受容体の調節障害が筋萎縮性側索硬化症（ALS）、統合失調症、てんかんの病態生理に関与している可能性が示されています。アルギン酸受容体はてんかん活動に関与していると考えられています。グルタミン酸トランスポーターは、細胞外空間からグルタミン酸を除去する機能を持ちます。SGK1の欠如はグルタミン酸活性を阻害し、シナプス間隙からのグルタミン酸除去を減少させる可能性があります。グルタミン酸は神経毒性作用を及ぼす可能性があるため、グルタミン酸トランスポーターやグルタミン酸受容体の機能や調節を変化させることは、神経興奮毒性を促進する可能性があります。

参考文献

1. Saha, M; 他。RskによるSOS1のリン酸化はMAPK活性化を負に制御する。The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.
2. Lang F; 他。SGK1の神経機能調節における重要性。The Journal of Physiology. 2010, 588 (Pt 18): 3349-3354.