SGKは、PKB/Aktなどのセカンドメッセンジャー関連分子と高い相同性を有するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。正式名称はserum and glucocorticoid induced kinase（血清・グルココルチコイド誘導性キナーゼ）である。これまでに同定されている多くのプロテインキナーゼと同様のリン酸化―脱リン酸化による制御に加え、SGKは迅速な転写段階によっても制御される。多様な細胞内シグナル伝達経路およびリン酸化―脱リン酸化カスケードの機能的な結節点として作用し得ると考えられている。SGKは、ナトリウムチャネル調節シグナル、細胞増殖シグナル、および細胞生存シグナルの伝達に関与すると広く認識されている。

図1．SGK1タンパク質の構造。

概要

セリン／スレオニンプロテインキナーゼであるSGKは、動物クレードおよび酵母に存在するキナーゼのサブファミリーを構成する。ヒトを含む多くの脊椎動物では、SGK1、SGK2、SGK3の各遺伝子によりコードされる3つのアイソフォームが存在する。「血清／グルココルチコイド調節性キナーゼ」という名称は、ラット乳腺上皮腫瘍細胞株においてグルココルチコイドであるデキサメタゾンにより発現が上方制御される遺伝子として、cDNAライブラリースクリーニングからSGKファミリーのメンバーが初めてクローニングされたことに由来する。最初のヒトファミリーメンバー（ヒトSGK1）は、細胞の水和または腫脹に応答して制御される肝細胞遺伝子スクリーニングによりクローニングされた。なお、SGKという用語はSGK1の同義語として用いられる場合もある。

機能

3つのSGK遺伝子のうち、SGK1遺伝子に関する研究が最も進んでいる。本遺伝子は、ラットの血清・グルココルチコイド誘導性プロテインキナーゼ（SGK）と高い相同性を有するセリン／スレオニンプロテインキナーゼをコードする。本遺伝子は、細胞の水和または腫脹に応答して制御される肝細胞遺伝子スクリーニングにより同定された。細胞水和は、グリコーゲン分解およびタンパク質分解を促進し、タンパク質およびグリコーゲン合成を抑制する異化シグナルである。本キナーゼは、特定のカリウム、ナトリウムおよび塩化物チャネルの活性化に重要であることが示されている。肝細胞における本遺伝子の発現は、糖尿病合併症の病態生理に関与するトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）により誘導される。糖尿病性腎症におけるTGF-βおよびSGKの発現増加は、SGKが当該疾患の発症・進展に関与することを示唆する。SGK1キナーゼは、浸透圧ストレス下でイノシトールトランスポーターを制御する。子宮内膜におけるSGK1の発現不均衡は、ヒトの不妊または反復流産と関連する可能性があり、また子宮内膜におけるSGK1発現はマウスの受胎能にも影響し得る。

1．細胞容積調節

SGK1は、浸透圧性および等張性の細胞収縮により発現が上方制御される。SGK1依存性カチオンチャネルの制御が、各種細胞におけるカチオンチャネルを介して細胞容積調節に寄与することは容易に推察される。NaClおよび浸透圧性水の細胞内流入により、調節性細胞容積（regulatory cell volume）が増加する。これは、Na+の流入が細胞を分極させ、その結果Cl−が並行して流入可能となるためである。SGK1は、細胞容積調節性Cl−チャネルであるClC2の活性を増強することも示されている。これらのCl−チャネルの活性化はCl−、最終的にはK+の流出をもたらし、KClの細胞外流出により調節性細胞容積は低下する。

2．細胞増殖およびアポトーシス

SGK1はアポトーシスを抑制することが示されている。増殖シグナルがSGK1を核内へ移行させることが示唆されている。SGK1の細胞増殖に対する作用は、Kv1.3を制御する能力に起因する可能性がある。SGK1は細胞増殖またはアポトーシス制御の必須因子ではなく、SGK1ノックアウトマウスでは関連キナーゼがSGK1機能を有効に代償し得る。

3．転写

ヒトSGK1アイソフォームは、細胞収縮を介して転写が上方制御される細胞容積調節遺伝子として同定されている。SGK1の転写レベルの制御は迅速であり、SGK1 mRNAの出現および消失は20分未満で起こる。転写は血清およびグルココルチコイドにより増強され、SGK1発現の転写変化は細胞死の出現と関連する。SGK1転写の制御に関与するシグナル分子には、cAMP、p53、およびプロテインキナーゼCが含まれる。SGK1転写は細胞容積に感受性であるため、脳におけるSGK1発現は脱水により上方制御される。

神経疾患における役割

SGK1発現を規定する主要因子である酸化ストレスおよびグルココルチコイド増加は、神経変性過程に共通して認められる要素である。AMPA受容体およびカイニン酸受容体はSGKサブタイプにより制御される。AMPA受容体の活性化は虚血誘発性細胞死の鍵となる。GluR2レベルの変化が観察される状況において、SGK1依存性のAMPA受容体およびカイニン酸受容体の制御異常が、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、統合失調症、およびてんかんの病態生理に関与する可能性が示されている。カイニン酸受容体は、てんかん活動に関与すると考えられている。グルタミン酸トランスポーターは、細胞外空間からグルタミン酸を除去する機能を担う。SGK1欠損は、シナプス間隙からのグルタミン酸クリアランスを低下させつつ、グルタミン酸活性を抑制し得る。グルタミン酸は神経毒性作用を示し得るため、グルタミン酸トランスポーターおよびグルタミン酸受容体の機能または制御の変化は、興奮毒性を促進する可能性がある。

参考文献

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.
2. Lang F; et al. Significance of SGK1 in the regulation of neuronal function. The Journal of Physiology. 2010, 588 (Pt 18): 3349-3354.