RSKファミリー

リボソームS6タンパク質キナーゼ（リボソーム56キナーゼ、RSK）は、細胞シグナル伝達経路の重要なメンバーです。1985年、irEksonとXilerは、Xenopusの卵において90カットのタンパク質キナーゼを発見しました。このキナーゼは、405リボソームサブユニット56タンパク質をリン酸化し、特定のmRNAの翻訳を促進し、細胞の成長と増殖を調節します。このプロセスにおいて重要な役割を果たします。このタンパク質キナーゼはRSKまたは9Ps0rkと名付けられました。その後、このタンパク質がミトゲン活性化プロテインキナーゼの下流基質であることが発見されました。これまでに、4つのRSKサブタイプが発見されており、これらは高等真核細胞に広く発現しています。研究が進むにつれて、RSKが遺伝子転写の調節、細胞周期の調節への参加、細胞の増殖と分化の促進、細胞の生存とアポトーシスの調節、学習と記憶の形成への参加など、さまざまな生命活動において重要な役割を果たすことが明らかになっています。

分類

RSKファミリーは、特別なクラスのセリン/スレオニンタンパク質キナーゼです。これまでに、4つのRSKサブタイプが発見されています：RSK-1、RSK-2、RSK-3、およびRSK-4；RS4Kは人間の組織と臓器にのみ存在し、他の3つのサブタイプはさまざまな生物に広く発現しています。Koiln, M.は、マウス胚発生の中期において、RSKZの発現が最初に体節部位で増加し、その後、脳神経の感覚中枢および脊髄神経の背根神経節で増加することを報告しました。RSKZは神経系の発生中に常に高レベルで発現し、IP3依存性プロテインキナーゼIの発現と密接に関連しています。しかし、マウスの出生後2において、海馬の錐体細胞層および大脳皮質におけるRSKZおよびPDKIの発現は分離されているようで、すなわちPDKIの発現レベルは変わらない一方で、RSKZの発現は著しく減少しました。その後、人々は7P0RsK、ミトゲンストレス活性化プロテインキナーゼ（mitogenstressactivaetd）、プロテインキナーゼ（MSK）およびRsK-Bを次々に発見しました。これらの構造は、いくつかの側面でRSKに類似していますが、コーディング遺伝子や機能には明らかな違いがあります。

SRKの構造

RSKの4つのサブタイプは、同じ基本構造を持ち、2つのキナーゼドメイン（NTKおよびCTK）とリンカー領域を持っています。eTKはカルシウムイオン-カルモジュリン依存性キナーゼであり、上流のキナーゼによってリン酸化された後にNTKを活性化することができます。一方、NTKはAGCキナーゼに属し、RSKの基質に作用してリン酸化および基本的なポリペプチド配列を認識します。リンカーのリン酸化部位の活性化もNTKの活性を調節することができます。さらに、C末端テールには特定のERK（xEは細胞内シグナル伝達およびキナーゼ）結合部位が含まれており、これがEKRと結合してRSKをERKの調節下に置きます。6つのセリン/スレオニンリン酸化部位が発見されています。NlのSer221部位、K活性領域（PDKIによって活性化される）；CTK上のThr573（ERK活性化部位）；リンカー上のThr359/Ser363（ERK活性化部位）およびeSr380自己リン酸化部位（Cl K活性化部位）。

RSK活性の調節

RSKは最初に発見されたERK基質ですが、その活性化メカニズムはまだ明らかではありません。2つの独特なキナーゼドメインと多数のリン酸化部位により、RSKの活性化メカニズムの研究は困難です。研究によると、ERKはCTKをリン酸化して活性化し、活性化されたCTKはNTKをリン酸化することができ、これによりRSKの自己リン酸化と活性化を促進します。NTK活性領域のセリンのリン酸化は、RSK活性にとって不可欠です。in vitro実験では、この部位をアラニンに変異させると、すべてのRSKサブタイプによる基質のリン酸化がブロックされることが示されています。CTKまたはNTKが不活性化された場合、RSKIのSer221部位のリン酸化レベルは著しく低下しました。しかし、多くの研究は、RSK活性がPDKIによっても調節されることを示しています。PDKIは広く分布し、細胞内で高い活性を持ち、細胞外シグナルによって調節されません。表皮成長因子EGFはRSKを活性化することができます；PDKIの発現が異常な場合、EGFによるRSKZおよびRSK3の活性化レベルは最大レベルの70％にしか達せず、RSKIは最大レベルの40％しか持ちません。RSKZのSer227Gluの変異は、PDKIによるRSKZの活性化をブロックすることができ、PDKIがSer227をリン酸化することによってRSKZの活性化に関与していることを示しています。RSKの活性化は、ERK、CTK、およびPDKIの3つのプロテインキナーゼによって調節されていることがわかります。これらの3つは相互作用または協力して、RSK活性の調節に参加します。RSKは、ホスファターゼの脱リン酸化によって不活性化されるだけでなく、負のフィードバック調節を通じてその活性を低下させることもできます。EGF刺激下で、RSKが505セリン/スレオニン残基をリン酸化し、後者のリン酸化がRas活性を負に抑制し、Ras-ERK経路を通じてRSK活性を低下させることが報告されています。

参考文献

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.