RSKファミリー

リボソームS6タンパク質キナーゼ（ribosomal S6 kinase：RSK）は、細胞内シグナル伝達経路の重要な構成要素である。1985年、EriksonおよびXilerはアフリカツメガエル（Xenopus）卵において、40SリボソームサブユニットのS6タンパク質をリン酸化し得る約90 kDaのプロテインキナーゼを同定し、これにより特定mRNAの翻訳を促進して細胞増殖および増殖能の制御に重要な役割を果たすことを示した。このプロテインキナーゼはRSKまたはp90rskと命名された。その後、本タンパク質がマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の下流基質であることが明らかとなった。現在までに4種類のRSKサブタイプが同定されており、高等真核細胞に広く発現している。研究の進展に伴い、RSKは遺伝子転写の制御、細胞周期制御への関与、細胞増殖および分化の促進、細胞生存とアポトーシスの制御、学習・記憶形成への関与など、多様な生命現象において重要な役割を担うことが示されている。

分類

RSKファミリーは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼの中でも特異な一群である。これまでにRSK-1、RSK-2、RSK-3、RSK-4の4サブタイプが同定されている。RSK-4はヒトの組織・臓器にのみ存在し、他の3サブタイプは多様な生物種で広く発現している。Kohln, M.は、マウス胚発生の中期においてRSK2の発現がまず体節部位で増加し、その後、脳神経の感覚中枢および脊髄神経の後根神経節で発現が認められることを報告した。RSK2は神経系の発生過程を通じて高発現を維持し、IP3依存性プロテインキナーゼI（PDK1）の発現と密接に関連する。しかし、マウス出生後には、海馬錐体細胞層および大脳皮質におけるRSK2とPDK1の発現が乖離しているように見え、すなわちPDK1の発現レベルは不変である一方、RSK2の発現は有意に低下する。その後、p70rsk、マイトジェン／ストレス活性化プロテインキナーゼ（MSK）およびRSK-Bが相次いで同定された。これらは一部の構造的特徴においてRSKと類似するが、コード遺伝子および機能には明確な相違がある。

RSKの構造

4つのRSKサブタイプはいずれも共通の基本構造を有し、2つのキナーゼドメイン（NTKおよびCTK）とリンカー領域から構成される。CTKはカルシウム／カルモジュリン依存性キナーゼ様ドメインであり、上流キナーゼによるリン酸化を受けてNTKを活性化し得る。一方、NTKはAGCキナーゼファミリーに属し、RSKの基質に作用してリン酸化を行い、塩基性ポリペプチド配列を認識する。リンカー領域のリン酸化部位の活性化はNTK活性の調節にも関与する。さらにC末端テールには特異的なERK（extracellular signal-regulated kinase）結合部位が存在し、ERKと結合することでRSKはERKによる制御下に置かれる。これまでに6つのセリン／スレオニンリン酸化部位が同定されている。すなわち、NTK活性領域のSer221（PDK1により活性化）、CTK上のThr573（ERK活性化部位）、リンカー領域上のThr359/Ser363（ERK活性化部位）、およびSer380自己リン酸化部位（CTK活性化部位）である。

RSK活性の制御

RSKはERKの基質として最も早期に同定されたものの、その活性化機構は依然として完全には解明されていない。2つの特異的キナーゼドメインと多数のリン酸化部位を有することが、RSK活性化機構の解析を困難にしている。研究により、ERKがCTKをリン酸化して活性化し、活性化されたCTKがNTKをリン酸化することで、RSKの自己リン酸化および活性化が促進されることが示されている。NTK活性領域のセリン残基のリン酸化はRSK活性に必須であり、in vitro試験では当該部位をアラニンに置換すると、RSKの全サブタイプにおける基質リン酸化が阻害される。CTKまたはNTKを不活化すると、RSK1におけるSer221部位のリン酸化レベルは有意に低下する。しかし、多くの研究により、RSK活性はPDK1によっても制御されることが示されている。PDK1は広く分布し、細胞内で高い活性を有し、細胞外シグナルによる制御を受けない。上皮成長因子（EGF）はRSKを活性化し得るが、PDK1発現が異常な場合、EGFによるRSK2およびRSK3の活性化は最大レベルの70%にとどまり、RSK1では最大レベルの40%にとどまる。RSK2のSer227Glu変異はPDK1によるRSK2活性化を阻害し、PDK1がSer227のリン酸化を介してRSK2活性化に関与することを示唆する。以上より、RSKの活性化はERK、CTKおよびPDK1の3種のプロテインキナーゼにより制御され、これらが相互作用または協調してRSK活性の調節に関与することが示される。さらに、ホスファターゼによる脱リン酸化によって不活化されるだけでなく、RSKは負のフィードバック制御により活性を低下させることもある。EGF刺激下でRSKがSOSのセリン／スレオニン残基をリン酸化し、このリン酸化がRas活性を負に制御することで、Ras-ERK経路を介してRSK活性が低下することが報告されている。

参考文献

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.