RSKファミリー

リボソームS6プロテインキナーゼ（ribosomal56kinase、RSK）は、細胞シグナル伝達経路の重要なメンバーです。1985年、irEksonとXilerはアフリカツメガエルの卵で90kDaのプロテインキナーゼを発見し、これは405リボソームサブユニット56プロテインをリン酸化することができ、特定のmRNAの翻訳を促進し、細胞の成長と増殖を調節する過程で重要な役割を果たすことが分かりました。このプロテインキナーゼはRSKまたは9Ps0rkと名付けられました。その後、このプロテインがミトジェン活性化プロテインキナーゼの下流基質であることが発見されました。これまでに4つのRSKサブタイプが見つかっており、高等真核細胞に広く発現しています。研究の進展とともに、RSKが遺伝子転写の調節、細胞周期の調節への関与、細胞増殖と分化の促進、細胞生存とアポトーシスの調節、学習と記憶の形成への関与など、さまざまな生命活動で重要な役割を果たしていることが明らかになっています。

分類

RSKファミリーは、特別なクラスのセリン／スレオニンプロテインキナーゼです。これまでに4つのRSKサブタイプ、すなわちRSK-1、RSK-2、RSK-3、RSK-4が発見されています。RS4Kはヒトの組織や臓器にのみ存在し、他の3つのサブタイプはさまざまな生物で広く発現しています。Koiln, M.は、マウス胚発生の中期において、RSKZの発現が最初に体節部位で増加し、その後、脳神経の感覚中枢や脊髄神経の後根神経節で増加することを報告しました。RSKZは神経系の発生過程で常に高レベルで発現しており、IP3依存性プロテインキナーゼIの発現と密接に関連しています。しかし、マウス出生後2日目には、海馬錐体細胞層および大脳皮質におけるRSKZとPDKIの発現が分離して現れ、すなわちPDKIの発現レベルは変化しない一方で、RSKZの発現は著しく減少しました。その後、7P0RsK、ミトジェンストレス活性化プロテインキナーゼ（mitogenstressactivaetd）、Proetiniknase（MSK）、およびRsK-Bが次々と発見されました。これらの構造は一部RSKと類似していますが、コード遺伝子や機能には明らかな違いがあります。

SRKの構造

RSKの4つのサブタイプは同じ基本構造を持ち、2つのキナーゼドメイン（NTKとCTK）とリンカー領域を有しています。eTKはカルシウムイオン-カルモジュリン依存性キナーゼであり、上流キナーゼによるリン酸化後にNTKを活性化することができます。一方、NTKはAGCキナーゼに属し、RSKの基質に作用してリン酸化し、塩基性ポリペプチド配列を認識します。リンカーのリン酸化部位の活性化もNTK活性を調節できます。さらに、C末端テールには特異的なERK（xEはellularisgnalergula and iknaseより優れている）結合部位が含まれており、EKRと結合してRSKをさらにERKの制御下に置きます。6つのセリン／スレオニンリン酸化部位が発見されています。Nl、K活性領域のSer221部位（PDKIによって活性化）、CTK上のThr573（ERK活性化部位）、リンカー上のThr359/Ser363（ERK活性化部位）、およびeSr380自己リン酸化部位（Cl K活性化部位）です。

RSK活性の調節

RSKは最も早く発見されたERK基質ですが、その活性化メカニズムは依然として明らかではありません。その2つの独特なキナーゼドメインと多数のリン酸化部位が、RSKの活性化メカニズムの研究を困難にしています。研究によれば、ERKはCTKをリン酸化して活性化でき、活性化されたCTKはNTKをリン酸化し、それによってRSKの自己リン酸化と活性化を促進します。NTK活性領域のセリンのリン酸化はRSK活性に不可欠です。in vitro実験では、この部位をアラニンに変異させると、RSKの全サブタイプによる基質のリン酸化が阻害されます。CTKまたはNTKが不活性化された場合、RSKIのSer221部位のリン酸化レベルは著しく低下しました。しかし、多くの研究でRSK活性はPDKIによっても調節されることが示されています。PDKIは広く分布し、細胞内で高い活性を持ち、細胞外シグナルによる調節を受けません。上皮成長因子EGFはRSKを活性化できます。PDKIの発現が異常な場合、EGFによるRSKZおよびRSK3の活性化レベルは最大レベルの70%にしか達せず、RSKIは最大レベルの40%しかありません。RSKZのSer227Glu変異は、PDKIによるRSKZの活性化を阻害でき、PDKIがSer227をリン酸化することでRSKZの活性化に関与していることを示しています。RSKの活性化は、ERK、CTK、PDKIの3つのプロテインキナーゼによって調節されていることが分かります。これら3つは相互作用または協調してRSK活性の調節に関与しています。RSKはホスファターゼによる脱リン酸化で不活性化されるほか、ネガティブフィードバック調節によっても活性を低下させることができます。EGF刺激下で、RSKは505のセリン／スレオニン残基をリン酸化し、後者のリン酸化がRas活性をネガティブに抑制し、それによってRas-ERK経路を介してRSK活性を低下させることが報告されています。

参考文献

1. Saha, M; et al. RskによるSOS1のリン酸化はMAPK活性化を負に制御する。The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.