セリン／スレオニンプロテインキナーゼSGKは、動物クレードおよび酵母に認められるキナーゼのサブファミリーを構成する。ヒトを含む多くの脊椎動物では、SGK1、SGK2、SGK3の各遺伝子によりコードされる3つのアイソフォームが存在する。血清／グルココルチコイド調節性キナーゼ（serum/glucocorticoid-regulated kinase）という名称は、SGKファミリーメンバーが初めてcDNAライブラリースクリーニングによりクローニングされた際、ラット乳腺上皮腫瘍細胞株においてグルココルチコイドであるデキサメタゾンにより発現が上方制御される遺伝子として同定されたことに由来する。最初のヒトファミリーメンバー（ヒトSGK1）は、細胞の水和または膨化に応答して制御される肝細胞遺伝子スクリーニングによりクローニングされた。なお、SGKという用語はSGK1の同義語として用いられる場合もある。セリン／スレオニンプロテインキナーゼは、セリンまたはスレオニン（側鎖が類似）のOH基をリン酸化する。これらのプロテインキナーゼ活性は、特定の事象（例：DNA損傷）およびcAMP/cGMP、ジアシルグリセロール、Ca²⁺/カルモジュリンを含む多様な化学シグナルにより制御され得る。プロテインキナーゼの中でも極めて重要な群としてMAPキナーゼがある。主要なサブグループとして、ERKサブファミリー（通常、有糸分裂シグナルにより活性化）ならびにストレス活性化プロテインキナーゼであるJNKおよびp38が挙げられる。MAPキナーゼはセリン／スレオニン特異的である一方、セリン／スレオニン残基とチロシン残基の協調的リン酸化により活性化される。MAPキナーゼ活性は、多数のプロテインホスファターゼにより制限される。これらのホスファターゼは、キナーゼを活性コンフォメーションに維持するために必要な、特定のセリンまたはスレオニン残基に付加されたリン酸基を除去する。MAPキナーゼ活性に影響する主な因子は2つある：a）膜貫通受容体を活性化するシグナル（天然リガンドまたは架橋剤）およびそれらに関連するタンパク質（活性状態を模倣する変異） b）特定のMAPキナーゼのシグナルを制限する酵素不活化のリン酸化シグナル。これらのシグナルには酸化ストレスが含まれる。

図1．カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）は、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼの一例である。

機能

これら3つのSGK遺伝子のうち、SGK1遺伝子に関する研究が最も進展している。本遺伝子は、ラットの血清およびグルココルチコイド誘導性プロテインキナーゼ（SGK）と高い相同性を有するセリン／スレオニンプロテインキナーゼをコードする。本遺伝子は、細胞の水和または膨化に応答して制御される肝細胞遺伝子スクリーニングにより同定された。細胞水和は異化シグナルであり、グリコーゲン分解およびタンパク質分解を促進し、タンパク質およびグリコーゲン合成を抑制する。本キナーゼは、特定のカリウム、ナトリウムおよび塩素チャネルの活性化に重要であることが示されている。肝細胞における本遺伝子の発現は、糖尿病合併症の病態生理に関与するトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）により誘導される。糖尿病性腎症におけるTGF-βおよびSGKの発現増加は、SGKが当該疾患の発症・進展に関与することを示唆する。SGK1キナーゼは、浸透圧ストレス下でイノシトールトランスポーターを制御する。子宮内膜におけるSGK1の発現不均衡は、ヒトの不妊または反復流産と関連する可能性があり、また子宮内膜におけるSGK1発現はマウスの受胎能にも影響し得る。

YANKファミリー

YANKファミリーはプロテインキナーゼスーパーファミリーに属するセリン／スレオニンプロテインキナーゼファミリーである。選択的スプライシングにより生じるヒトの3つのアイソフォームが報告されている。

図2．YANKファミリーのタンパク質構造。

YANK2

STK32B（YANK2）は、金属イオンおよびヌクレオチドに結合するモチーフを含むセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、STK32B遺伝子は多様な種において高度に保存されている。STK32Bは、口唇口蓋裂患者における最も一般的な先天異常である、孤発性左側裂（口蓋裂および／またはC裂を伴う場合を含む）との関連が報告されている。エリス・ファン・クレフェルド症候群において境界知能を示す患者では、長鎖散在性核内反復配列1（LINE-1またはL1）媒介性のSTK32B遺伝子欠失が観察された。

YANK3

STK32C（YANK3）はYANKファミリーのメンバーである。約486アミノ酸からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼで、触媒活性の発現にはマグネシウムを必要とする。選択的スプライシングにより生じる2つのタンパク質アイソフォームが存在し、当該タンパク質は上流のプロテインキナーゼによりセリンリン酸化を受ける。STK32C遺伝子産物は、チンパンジー、イヌ、ウシ、マウス、ラットおよびニワトリを含む多くの種で保存されている。

参考文献

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.
2. Vlahopoulos S; et al. JNK: a key modulator of intracellular signaling. Biochemistry (Mosc). 2004 Aug;69(8):844-54. Review.