リボソームS6タンパク質キナーゼ（ribosomal S6 kinase：RSK）は、細胞内シグナル伝達経路の重要な構成要素である。1985年、EriksonおよびXenopus卵において90 kDaのプロテインキナーゼを同定し、40SリボソームサブユニットのS6タンパク質をリン酸化することで特定mRNAの翻訳を促進し、細胞増殖および増殖能の制御過程において重要な役割を果たすことを示した。このプロテインキナーゼはRSKまたはp90rskと命名された。その後、本タンパク質がマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の下流基質であることが明らかとなった。これまでにRSKの4つのサブタイプが同定されており、高等真核細胞に広く発現している。研究の進展に伴い、RSKは遺伝子転写の制御、細胞周期制御への関与、細胞増殖および分化の促進、細胞生存とアポトーシスの制御、学習・記憶形成への関与など、多様な生命活動において重要な役割を担うことが示されている。RSKLはRSKに類似した擬似キナーゼであり、RSKファミリーとの相同性に基づき命名されたが、その機能は完全には解明されていない。ヒトではRSKL1（RPS6KC1）およびRSKL2（RPS6KL1）の2メンバーが存在する。

シグナル伝達経路

RSKLは、増殖因子、サイトカイン、ステロイドホルモン、神経伝達物質など、さまざまな細胞外シグナル分子により活性化され得る。増殖因子およびサイトカインの受容体は、細胞内チロシンキナーゼ経路を介してRSKLを活性化し、増殖関連タンパク質合成およびRas-ERK経路を刺激することで、細胞分化および増殖過程に関与する。多くのステロイドホルモンおよび神経伝達物質は、プロテインキナーゼC（PKC）、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）、細胞内カルシウム、cAMPなどの細胞内シグナル分子を介してRas-ERK経路を活性化する。研究により、Xenopus卵細胞ではERK2の約50%がRSKと複合体を形成し、この複合体の活性化がYB-1、ERαおよびSOSなどの下流基質に作用して、その後の細胞応答を媒介し得ることが示されている。RSKは多様な刺激に応答するだけでなく、その基質の分布も広範かつ多様である。細胞内シグナル伝達分子として、細胞質に存在するRSKは増殖因子刺激後に細胞質基質により直接活性化されるほか、膜近傍の細胞周辺部へ移行して膜関連タンパク質に作用することもある。さらに、一部のRSKは核内へ移行し、核内転写因子に作用して遺伝子転写を制御する。リボソーム複合体タンパク質のリン酸化に加え、RSKはグリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK-3）、L1細胞接着分子、RasGTP/GDP交換因子、SOS、およびp34cdc2阻害性キナーゼMyt1などもリン酸化し得ることが報告されている。さらに、RSKの基質には転写因子cAMP応答配列結合タンパク質（CREB）やエストロゲン受容体（ERα）、IκB、NF-κB、c-Fosなどの核内因子も含まれる。同時に、RSKは分子シャペロン（例：CREB結合タンパク質およびHSP90）と結合して、特定の細胞機能を調節し得る。以上より、RSKは多様な細胞機能の制御において極めて重要な役割を担うことが示唆される。

ドメイン構造

RSKLはPXドメインを有し、その後にMITドメイン、さらにキナーゼドメインが続く。pkinase_Cドメインは存在せず、C末端側にスペーサー領域も認められない。ヒトRSKL2はN末端が短縮しており、PXドメインを欠く。MITドメインは微小管と相互作用する可能性があり、液胞ソーティングおよび細胞内輸送に関与するタンパク質に見られる。PXドメインはホスホイノシチドに結合し、標的タンパク質を細胞膜へリクルートする。ソーティングネキシンSNX15は、PXおよびMITドメインの双方を有する他のヒトタンパク質として唯一報告されている。RSKLのキナーゼドメインは触媒活性を失った不活性型の擬似キナーゼであり、DFGモチーフおよび触媒ループを欠く。

進化

RSKLは後生動物全般に存在することが確認されている。

機能

ヒトRSKL1は擬似キナーゼドメインを介してペルオキシレドキシン3と相互作用する。また、スフィンゴシンキナーゼ1にも結合し、初期エンドソームで共局在する。エンドソームへの局在にはPXドメインが必要である。ヒトRSKLタンパク質の両者がHSP90に結合することが報告されている。

参考文献

1. Saha, M; et al. Rsk phosphorylation of SOS1 negatively regulates MAPK activation. The Biochemical Journal. 2012, 447 (1): 159-66.