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ローミオキナーゼ

Rhoタンパク質は、小型Gタンパク質スーパーファミリーのサブファミリーメンバーに属します。これまでに、Rhoファミリーのメンバーが20以上発見されています。配列の相同性と機能の程度に応じて、RhoA、Racl、Cdc42、およびGTPase活性の欠如の4つのカテゴリに分けられます。15のRhoタンパク質が同定され、3つのサブファミリーに分けられています。最初のサブファミリーにはRho（A、B、C）が含まれ、2番目にはRnd 1-3、3番目にはRac 1-3、RhoG、Cdc42Hs、Rho/TTF、TC10、Chpが含まれます。Rhoは、ACK、PAK、MEKKs ROCKなどのさまざまな細胞内シグナル伝達経路をシャットダウンできる分子スイッチとして機能します。RhoはGTPに結合しているときに活性化され、GDPに結合しているときには不活性です。また、細胞移動、接着、細胞分裂、増殖、分化、アポトーシスなどの多くの生理的活動に関与し、細胞変換をより大きく拡張することが知られています。

Rho kinase図1. Rhoタンパク質。

はじめに

Rhoファミリーのタンパク質は、Rasスーパーファミリーで最初にクローニングされたタンパク質です。これらは、相対分子量が約20から25 kDのグアノシン三リン酸（GTP）結合タンパク質のグループです。GTPase活性を持っています。Rho GTPaseと呼ばれるRho GTPaseは、細胞骨格の再構成の調節において重要な役割を果たします。最近の研究では、Rho GTPaseがさまざまな悪性腫瘍で高発現しており、腫瘍形成、浸潤、転移と密接に関連していることがわかりました。

Rho GTPaseと腫瘍の浸潤および転移

腫瘍細胞のマトリックス内の移動は、擬似足の形成と伸長、新しい接着部位の確立、細胞体の収縮、尾の引き戻しという4つの往復ステップで構成されています。移動の前に。このプロセスを正確に調節する分子メカニズムは非常に複雑で、複数の細胞内シグナル伝達経路が関与しています。複数のシグナルカスケード応答経路の中で、Rho GTPase、特にRhoA、Rac1、およびCdc42は重要な調節因子です。これらは主に細胞形態、細胞-マトリックス接着、細胞骨格の再編成の調節に関与し、腫瘍細胞の浸潤の移行プロセスを調節します。

細胞骨格の再編成

侵入および転移する腫瘍細胞の継続的な動きは、緊張繊維の収縮とアクチンフィラメントの伸長に依存して力を提供します。Rho GTPaseは、細胞骨格の再編成を調節することによって細胞移動の力を提供できます。緊張繊維は、真核細胞における安定した平行に配置された微小フィラメント構造です。アクチン、ミオシン、トロポミオシンなどで構成されています。ミオシンの相対的な動きによって生じる収縮力は、細胞移動の駆動力の主要な源です。Rhoとその下流のRho関連コイルコイル形成タンパク質キナーゼ（ROCK）は、ミオシン軽鎖（MLC）のリン酸化レベルを増加させ、アクチン-ミオシンの収縮を増加させ、ECMにおける細胞移動を促進します。ROCKはRhoの下流の重要なエフェクターモレキュールであり、Rhoキナーゼやp160 ROCKを含みます。活性化されたROCKは、2つの経路を通じてMLCのリン酸化レベルを増加させます。一方では、ROCKはその基質であるミオシン軽鎖ホスファターゼ（MLCP）およびミオシン結合サブユニット（MBS）をリン酸化し、MLCPのホスファターゼ活性を抑制し、MLCリン酸基の加水分解を減少させます。もう一方では、ROCKはMLCを直接リン酸化し、MLCのリン酸化レベルを増加させ、アクチンフィラメントとの架橋によって生じる収縮力を増加させます。Rho/Rock経路の抑制は、腫瘍細胞の緊張繊維の収縮と浸潤を抑制することができます。優勢な活性のp160 ROCKプラスミドを導入したヒト卵巣癌細胞は、より強い浸潤および移動能力を持ち、p160 ROCKの抗センスオリゴヌクレオチドで処理された癌細胞の浸潤および移動能力は著しく低下します。Rhoは、もう一つの下流の重要なエフェクターモレキュールであるmDia（哺乳類ダイアファヌス関連タンパク質）にも作用することができます。活性化されたmDiaタンパク質は、アクチンフィラメントの端にアクチン単量体を結合させ、キャッピングタンパク質の結合を防ぎ、アクチンフィラメントの伸長を誘導し、細胞移動を助けます。

参考文献

  1. Leung T; et al. The p160 RhoA-binding kinase ROK alpha is a member of a kinase family and is involved in the reorganization of the cytoskeleton. Molecular and Cellular Biology. 1996, 16 (10): 5313-27.