DMPKファミリー

ジストロフィア・ミオトニカ・プロテインキナーゼ（DMK）は、ヒトではDMPK遺伝子によってコードされる酵素です。DMPK遺伝子産物は、MRCK p21活性化キナーゼおよびRhoキナーゼファミリーと相同なSer/Thrプロテインキナーゼです。このキナーゼは、ヒト左心室サンプル中に膜結合型および可溶型の両方の形態で存在します。in vitro研究で提案されているDMPKの基質には、リン脂質、ジヒドロピリジン受容体、ミオシンホスファターゼ標的サブユニットなどがあります。しかし、これらの基質に対するDMPKのリン酸化を示すin vivo手法は確立されておらず、これらの基質とトニック型ジストロフィー（DM）の臨床症状との関連性は不明です。

構造

筋ジストロフィー・プロテインキナーゼ（DMPK）は、キナーゼドメインと多量体化に関与するコイルドコイルドメインから構成されています。DMPKキナーゼドメインと阻害剤bisindolylmaleimide VIII（BIM-8）との複合体の結晶構造は、保存された二量体化ドメインに関連するダイメラーゼを明らかにしています。キナーゼドメイン単独ではin vivoでの二量体化には不十分であり、安定した二量体形成にはコイルドコイルドメインが必要です。キナーゼドメインは活性型コンフォメーションにあり、aCヘリックスが完全に秩序立って正しい位置にあり、触媒残基も触媒可能なコンフォメーションをとっています。リン酸化はされていませんが、キナーゼドメインのC末端伸長部に存在する保存された疎水性モチーフが、キナーゼドメインのN末端リーフに結合しています。

機能

筋ジストロフィー・プロテインキナーゼ（DMPK）は、Rhoファミリーの小型GTPアーゼと相互作用する他のキナーゼと密接な関係があります。この酵素の基質には、ミオゲニン、L型カルシウムチャネルのβサブユニット、リン酸化レマンなどがあります。このタンパク質は細胞内コミュニケーションに関与している可能性があります。また、他のタンパク質と相互作用することで、筋細胞内の重要な構造の産生や機能を調節していると考えられています。例えば、トニック筋ジストロフィン・プロテインキナーゼは、筋タンパク質の一部であるミオシンホスファターゼをオフ（阻害）にすることが示されています。ミオシンホスファターゼは、筋肉の収縮と弛緩に関与しています。

疾患

筋ジストロフィー・プロテインキナーゼ（DMPK）は、進行性の筋力低下、筋萎縮、筋硬直を特徴とする常染色体優性多系統疾患です。この疾患には、トニック筋ジストロフィー・プロテインキナーゼ遺伝子（DMPK）の変異による1型と、細胞性核酸結合タンパク質遺伝子（CNBP）の変異による2型があります。その中で、1型は成人に最も多い筋ジストロフィーであり、発症率は約1/8000～1/7000です。2型は稀です。2018年5月11日、国家衛生健康委員会など5部門が共同で「第一弾希少疾患リスト」を策定し、強直性筋ジストロフィーが含まれました。

臨床症状

筋ジストロフィー・プロテインキナーゼ（DMPK）は、通常、思春期に発症します。最初の症状は手の筋肉のこわばりで、握りこぶしを作った後に手を開くのが困難になる形で現れ、手の筋力低下とともに、顔面筋の硬直は目を強く閉じてすぐに開けられない形で現れます。病気の進行とともに、前腕や手の筋萎縮、ふくらはぎの筋力低下と萎縮により足が垂れ下がり、歩行時に足の指が上がります。顔面筋、咬筋、側頭筋の萎縮により顔が細長くなり、斧のような形になるため「斧状顔貌」と呼ばれます。頸部筋力の低下により仰臥位で寝るのが困難になります。一部の患者では、舌や咽頭筋の筋力低下と硬直により、発話や嚥下が困難になります。トニック筋ジストロフィー2型は、比較的軽症で女性に多くみられます。最初の症状は近位四肢の筋力低下で、続いて手のこわばりや筋肉痛が現れます。早期発症例では他の系統の障害も現れやすいです。内分泌異常としては、糖尿病、甲状腺機能低下症、過度の眠気、男性では脱毛やインポテンツ、女性では月経不順、不妊または習慣性流産がみられます。病気の後期には、心臓障害による動悸、胸部圧迫感、息切れが現れ、重症例では不整脈が発生します。眼の白内障による視力低下、消化管平滑筋機能障害による便秘、中枢神経系の障害による認知障害やうつ病もみられます。

参考文献

1. Mahadevan M; et al. 筋強直性ジストロフィーの変異：遺伝子の3'非翻訳領域における不安定なCTGリピート。 Science. 255 (5049): 1253-5.