DMPKファミリー

筋強直性ジストロフィー蛋白質キナーゼ（Dystrophia myotonica protein kinase：DMK）は、ヒトではDMPK遺伝子によりコードされる酵素である。DMPK遺伝子産物は、MRCK p21活性化キナーゼおよびRhoキナーゼファミリーに相同なSer/Thrプロテインキナーゼである。本キナーゼは、ヒト左心室サンプルにおいて膜結合型および可溶型の両形態で存在する。in vitro研究で提唱されているDMPKの基質には、リン脂質、ジヒドロピリジン受容体、ならびにミオシンホスファターゼ標的化サブユニットが含まれる。しかし、これら基質に対するDMPKによるリン酸化をin vivoで実証する手法は確立されておらず、また、これら基質と筋強直性ジストロフィー（DM）の臨床症状との関連は不明確である。

構造

筋ジストロフィー蛋白質キナーゼ（DMPK）は、キナーゼドメインと、多量体化に関与するコイルドコイルドメインから構成される。阻害剤ビスインドリルマレイミドVIII（bisindolylmaleimide VIII：BIM-8）と複合体を形成したDMPKキナーゼドメインの結晶構造は、保存された二量体化ドメインに関連する二量体を示す。キナーゼドメイン単独ではin vivoでの二量体化には不十分であり、安定な二量体形成にはコイルドコイルドメインが必要である。キナーゼドメインは活性型コンフォメーションをとり、aCヘリックスは完全に秩序化され適切に配置されており、触媒残基は触媒反応が可能な構造を示す。リン酸化はされていないものの、キナーゼドメインC末端延長部に存在する保存された疎水性モチーフが、キナーゼドメインのN末端側ローブに結合する。

機能

筋ジストロフィー蛋白質キナーゼ（DMPK）は、Rhoファミリー小型GTPアーゼのメンバーと相互作用する他のキナーゼと密接に関連している。本酵素の基質には、ミオゲニン、L型カルシウムチャネルのβサブユニット、ならびにリン酸化レマンが含まれる。本タンパク質は細胞内コミュニケーションに関与する可能性がある。また、他のタンパク質との相互作用を介して、筋細胞内の重要な構造の産生および機能を制御していると考えられる。例えば、筋強直性ジストロフィー蛋白質キナーゼは、筋タンパク質の一部であるミオシンホスファターゼの活性を抑制（阻害）することが示されている。ミオシンホスファターゼは、筋の緊張（収縮）および弛緩に関与する。

疾患

筋ジストロフィー蛋白質キナーゼ（DMPK）に関連する疾患は、進行性の筋力低下、筋萎縮および筋硬直を特徴とする常染色体優性の多系統疾患である。本疾患には、筋強直性ジストロフィー蛋白質キナーゼ遺伝子（DMPK）の変異に起因する1型と、細胞性核酸結合タンパク質遺伝子（CNBP）の変異に起因する2型が含まれる。このうち1型は成人における最も一般的な筋ジストロフィーであり、発生頻度は約1/8000～1/7000である。2型は稀である。2018年5月11日、国家衛生健康委員会等の5部門が共同で「第一批罕見病（第1次希少疾患リスト）」を策定し、筋強直性ジストロフィーが収載された。

臨床症状

筋ジストロフィー蛋白質キナーゼ（DMPK）関連疾患は、通常、思春期に発症する。初発症状は手の筋強直であり、握りこぶしを作った後に手を開くのが困難となる形で現れる。手筋の筋力低下に加え、顔面筋の筋強直として、強く閉眼した後に速やかに開眼できない所見がみられる。病勢の進行に伴い、前腕および手の筋萎縮、下腿筋の筋力低下と萎縮により下垂足を呈し、歩行時に足趾を持ち上げるようになる。顔面筋、咬筋、側頭筋の萎縮により顔貌は細長くなり、斧のように見えることから「斧様顔貌」と呼ばれる。頸部筋の筋力低下により、仰臥位での臥床が困難となる。舌および咽頭筋の筋力低下と筋強直により、構音障害や嚥下障害を呈する患者もいる。筋強直性ジストロフィー2型は女性に多く、症状は比較的軽度である。初発は近位筋の筋力低下で、その後に手の筋強直および筋痛が続く。早期発症例では、他臓器系の障害所見を呈しやすい。内分泌異常として、糖尿病、甲状腺機能低下症、過眠がみられ、男性では脱毛および勃起障害、女性では月経不順、不妊または習慣流産がみられる。疾患後期には心障害が出現し、動悸、胸部圧迫感、息切れを呈し、重症例では不整脈を来す。眼では白内障により視力低下を生じる。消化管平滑筋機能障害により便秘を来す。中枢神経系の障害により認知機能低下および抑うつがみられる。

参考文献

1. Mahadevan M; et al. Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3' untranslated region of the gene. Science. 255 (5049): 1253-5.