DMPKファミリー

筋ジストロフィー蛋白キナーゼ (DMPK) は、ヒトにおいて DMPK 遺伝子によってコードされる酵素です。DMPK 遺伝子産物は、MRCK p21-活性化キナーゼおよび Rho キナーゼファミリーに類似した Ser/Thr 蛋白キナーゼです。このキナーゼは、ヒトの左心室サンプルにおいて膜結合型および可溶型の両方で存在します。in vitro 研究で提案された DMPK 基質には、リン脂質、ジヒドロピリジン受容体、およびミオシンホスファターゼ標的サブユニットが含まれます。しかし、これらの基質に対する DMPK のリン酸化を示す in vivo 方法を確立する必要があり、これらの基質と筋緊張性ジストロフィー (DM) の臨床的な現れとの関連は不明です。

構造

筋ジストロフィー蛋白キナーゼ (DMPK) は、マルチメリゼーションに関与するキナーゼドメインとコイルドコイルドメインで構成されています。DMPK キナーゼドメインの結晶構造と阻害剤ビスインドリルマレイミド VIII (BIM-8) の組み合わせは、保存された二量体化ドメインに関連する二量体酵素を明らかにします。キナーゼドメインは in vivo での二量体化には不十分であり、安定した二量体形成にはコイルドコイルドメインが必要です。キナーゼドメインは活性コンフォメーションにあり、完全に秩序立てられた正しい位置にある aC ヘリックスを持ち、触媒残基は触媒作用が可能なコンフォメーションにあります。リン酸化されていないにもかかわらず、キナーゼドメインの C 末端延長にある保存された疎水性モチーフは、キナーゼドメインの N 末端リーフに結合します。

機能

筋ジストロフィー蛋白キナーゼ (DMPK) は、Rho ファミリーの小 GTP アーゼのメンバーと相互作用する他のキナーゼと密接に関連しています。この酵素の基質には、ミオジェニン、L 型カルシウムチャネルのベータサブユニット、およびリン酸化されたレマンが含まれます。このタンパク質は細胞内通信に関与している可能性があります。また、他のタンパク質と相互作用することによって、筋細胞内の重要な構造の生成と機能を調節するようです。たとえば、筋緊張性ジストロフィン蛋白キナーゼは、ミオシンホスファターゼと呼ばれる筋肉タンパク質の部分をオフにする（抑制する）ことが示されています。ミオシンホスファターゼは、筋肉の収縮（収縮）と弛緩において役割を果たします。

疾患

筋ジストロフィー蛋白キナーゼ (DMPK) は、進行性の筋力低下、筋萎縮、および筋硬直を特徴とする常染色体優性の多系統疾患です。この疾患には、筋緊張性ジストロフィー蛋白キナーゼ遺伝子 (DMPK) の変異によって引き起こされるタイプ 1 と、細胞核酸結合タンパク質遺伝子 (CNBP) の変異によって引き起こされるタイプ 2 が含まれます。その中で、タイプ 1 は成人において最も一般的な筋ジストロフィーであり、発生率は約 1/8000～1/7000 です。タイプ 2 はまれです。2018 年 5 月 11 日、国家衛生委員会および他の 5 つの部門は共同で「第一批の希少疾患」を策定し、強直性筋ジストロフィーが含まれました。

臨床的現れ

筋ジストロフィー蛋白キナーゼ (DMPK) は通常、思春期に発症します。最初の症状は手の筋肉の硬直であり、握りこぶしを作った後に手を解放するのが困難で、手の筋肉の弱さに伴い、顔の筋肉の硬直は目を強く閉じてすぐに目を開けられないこととして現れます。病気が進行するにつれて、前腕と手の筋肉の萎縮、ふくらはぎの筋肉の弱さと萎縮により足が垂れ、歩行時につま先が持ち上がります。顔の筋肉、咬筋、および側頭筋の萎縮は、長く細い顔を引き起こし、斧のように見えるため「斧型顔」と呼ばれます。首の筋肉の弱さにより、仰向けの姿勢で横になるのが困難になります。一部の患者は、舌や喉の筋肉の弱さと硬直により、話すことや飲み込むことが困難です。筋緊張性ジストロフィータイプ 2 は、比較的軽度の症状を持つ女性に多く見られます。最初の症状は近位四肢の弱さであり、その後手の硬直と筋肉痛が続きます。早期発症の患者は、他の系統への関与の兆候を示す可能性が高いです。内分泌異常は、糖尿病、甲状腺機能低下症、過剰な睡眠、脱毛や勃起不全のある男性、不規則な月経、不妊または習慣的流産のある女性に見られます。病気の末期には、動悸、胸の圧迫感、息切れを伴う心臓の損傷が発生し、重症の場合は不整脈が発生します。眼の白内障は視力の喪失を引き起こし、消化管の平滑筋機能障害による便秘、中央神経系の便秘は認知障害や抑鬱を引き起こします。

参考文献

1. Mahadevan M; et al. Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3' untranslated region of the gene. Science. 255 (5049): 1253-5.