生化学分野において、PDK1は3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ-1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1）を指し、ヒトではPDK1遺伝子にコードされる酵素である。PDK1はメラノーマの発生および進展に関連する。PDK1は3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1の略称である。PDPK1は、ホスファチジルイノシトール（3,4）-ビスリン酸およびホスファチジルイノシトール（3,4,5）-三リン酸を含む膜リン脂質とのPDK1の相互作用を介して、PI3Kの下流で機能する。PI3Kはホスファチジルイノシトールのリン酸化を介して間接的にPDPK1を制御し、その結果、ホスファチジルイノシトール（3,4）-ビスリン酸およびホスファチジルイノシトール（3,4,5）-三リン酸が産生される。しかし、PDPK1は恒常的活性（constitutive activity）を有すると考えられており、その活性発現に必ずしもホスファチジルイノシトールを必要としない。ホスファチジルイノシトールは、AKTを含む特定の基質の膜上での活性化にのみ必要である。一方、PDK1は、細胞膜上ではなく細胞質に存在する基質の大部分を効率的にリン酸化するために、膜脂質結合を必要としない。

構造

PDK1の構造は、キナーゼ（触媒）ドメインとPHドメインの2つのドメインに大別される。PHドメインは主として、特定の膜に関連するホスファチジルイノシトール（3,4）-ビスリン酸およびホスファチジルイノシトール（3,4,5）-三リン酸とのPDK1の相互作用に関与する。これは、PDK1の基質（AKTを含む）の局在化および活性化にとって重要である。キナーゼドメインには3つのリガンド結合部位、すなわち基質結合部位、ATP結合部位、およびドッキング部位（PIFポケットとも呼ばれる）が存在する。S6KやプロテインキナーゼCを含む複数のPDK1基質は、このドッキング部位への結合を必要とすることが示されている。PDK1の低分子アロステリック活性化因子は、ドッキング部位相互作用を必要とする基質の活性化を選択的に阻害することが示されている。これらの化合物は活性部位には結合せず、ドッキング部位相互作用を必要としない他の基質の活性化をPDK1に許容する。PDP1は恒常的活性を有し、既知のPDK1阻害タンパク質は存在しない。PDP1の主要エフェクターであるAKTの活性化には、膜上におけるPDP1およびAKTのキナーゼドメインとPHドメインの適切な局在化が必要であると考えられている。

機能

PDK1は、AKT/PKBおよび他の多くのAGCキナーゼ（PKC、S6K、SGKを含む）の活性化に必須の主要キナーゼである。PDK1の重要な役割は、各種増殖因子およびホルモン（インスリンシグナル伝達を含む）によって活性化されるシグナル伝達経路を介して発揮される。PDPK1欠損マウスが胚発生初期に死亡することは、本酵素が哺乳類の正常な発生に必要な増殖促進シグナルの伝達に不可欠であることを示唆する。PDK1欠損マウスでは体重が約40%減少し、耐糖能が低下し、PI3K経路の過剰活性化（PTEN+/-）に起因するがんに対して抵抗性を示した。

参考文献

1. Scortegagna M; et al. enetic inactivation or pharmacological inhibition of Pdk1 delays development and inhibits metastasis of Braf(V600E):Pten(-/-) melanoma. Oncogene. 2014, 33 (34): 4330-9.