生化学の分野において、PDK1は3-ホスホイノシトール依存性プロテインキナーゼ-1を指し、これはヒトのPDK1遺伝子によってコードされる酵素です。これはメラノーマの発生と発展に関連しています。PDK1は3-ホスホイノシトール依存性プロテインキナーゼ1の略です。PDPK1は、ホスファチジルイノシトール（3,4）-ビスリン酸やホスファチジルイノシトール（3,4,5）-トリリン酸を含む膜リン脂質との相互作用を通じてPI3Kの下流で機能します。PI3Kはホスファチジルイノシトールのリン酸化を通じてPDPK1を間接的に調節し、これによりホスファチジルイノシトール（3,4）-ビスリン酸とホスファチジルイノシトール（3,4,5）-トリリン酸が生成されます。しかし、PDPK1は構成的な活性を持つと考えられており、その活性を発揮するために常にホスファチジルイノシトールを必要とするわけではありません。ホスファチジルイノシトールは、AKTを含む特定の基質の膜上でのみ活性化される必要があります。しかし、PDK1は細胞膜ではなく細胞質内のほとんどの基質を効率的にリン酸化するために膜脂質の結合を必要としません。

構造

PDK1の構造は、キナーゼまたは触媒ドメインとPHドメインの2つのドメインに分けることができます。PHドメインは主に、ホスファチジルイノシトール（3,4）-ビスリン酸およびホスファチジルイノシトール（3,4,5）-トリリン酸とのPDK1の相互作用において重要な役割を果たします。PDK1基質（AKTを含む）の局在と活性化は重要です。キナーゼドメインには、基質結合部位、ATP結合部位、およびドッキング部位（PIFポケットとも呼ばれる）の3つのリガンド結合部位があります。S6KやプロテインキナーゼCを含むいくつかのPDK1基質は、このドッキング部位に結合する必要があります。PDK1の小分子アロステリック活性化剤が、ドッキング部位相互作用を必要とする基質の活性化を選択的に抑制することが示されています。これらの化合物は活性部位に結合せず、PDK1がドッキング部位相互作用を必要としない他の基質を活性化できるようにします。PDP1は構成的な活性を持ち、PDK1阻害タンパク質は知られていません。PDP1の主要なエフェクターであるAKTの活性化には、PDP1とAKTのキナーゼおよびPHドメインの膜上での正しい局在が必要であると考えられています。

機能

PDK1は、AKT/PKBおよび多くの他のAGCキナーゼ（PKC、S6K、SGKを含む）を活性化するために不可欠な主要なキナーゼです。PDK1の重要な役割は、さまざまな成長因子やホルモン（インスリンシグナルを含む）によって活性化されるシグナル伝達経路を通じて発揮されます。PDPK1を欠くマウスの早期胚発生中の死亡は、この酵素が正常な哺乳類の発生に必要な成長促進シグナルを伝達するために不可欠であることを示唆しています。PDK1を欠くマウスは体重の約40％を失い、グルコースに対する耐性が低下し、PI3K経路の過剰活性化によって引き起こされる癌に対して抵抗性を示しました（PTEN+/-）。

参考文献

1. Scortegagna M; et al. enetic inactivation or pharmacological inhibition of Pdk1 delays development and inhibits metastasis of Braf(V600E):Pten(-/-) melanoma. Oncogene. 2014, 33 (34): 4330-9.