生化学の分野において、PDK1はヒトのPDK1遺伝子によってコードされる酵素である3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ-1を指します。これはメラノーマの発生および進展に関連しています。PDK1は3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1の略です。PDPK1は、PDK1が膜リン脂質（ホスファチジルイノシトール（3,4）-ビスリン酸およびホスファチジルイノシトール（3,4,5）-トリリン酸を含む）と相互作用することにより、PI3Kの下流で機能します。PI3Kは、ホスファチジルイノシトールのリン酸化を介して間接的にPDPK1を調節し、その結果、ホスファチジルイノシトール（3,4）-ビスリン酸およびホスファチジルイノシトール（3,4,5）-トリリン酸が生成されます。しかし、PDPK1は構成的活性を持つと考えられており、その活性を発揮するために常にホスファチジルイノシトールを必要とするわけではありません。ホスファチジルイノシトールは、AKTを含む特定の基質の膜上でのみ活性化される必要があります。しかし、PDK1は細胞質内のほとんどの基質を効率的にリン酸化するために膜脂質結合を必要としません（細胞膜上ではなく）。

構造

PDK1の構造は2つのドメインに分けられます。キナーゼまたは触媒ドメインとPHドメインです。PHドメインは主に、PDK1がホスファチジルイノシトール（3,4）-ビスリン酸およびホスファチジルイノシトール（3,4,5）-トリリン酸と相互作用する際に役割を果たし、これは一部の膜に関連しています。PDK1基質（AKTを含む）の局在化および活性化は重要です。キナーゼドメインには3つのリガンド結合部位があります。基質結合部位、ATP結合部位、ドッキング部位（PIFポケットとも呼ばれる）です。S6KやプロテインキナーゼCを含むいくつかのPDK1基質は、このドッキング部位への結合が必要です。PDK1の低分子アロステリックアクチベーターが、ドッキング部位相互作用を必要とする基質の活性化を選択的に阻害することが示されています。これらの化合物は活性部位には結合せず、PDK1がドッキング部位相互作用を必要としない他の基質を活性化することを可能にします。PDP1は構成的活性を持ち、既知のPDK1阻害タンパク質は存在しません。PDP1の主なエフェクターであるAKTの活性化には、PDP1およびAKTのキナーゼドメインとPHドメインが膜上で正しく局在化することが必要であると考えられています。

機能

PDK1は、AKT/PKBおよび多くの他のAGCキナーゼ（PKC、S6K、SGKを含む）の活性化に不可欠な主要キナーゼです。PDK1の重要な役割は、さまざまな成長因子やホルモン（インスリンシグナル伝達を含む）によって活性化されるシグナル伝達経路を介して発揮されます。PDPK1を欠損したマウスが初期胚発生中に死亡することは、この酵素が正常な哺乳類の発生に必要な成長促進シグナルの伝達に不可欠であることを示唆しています。PDK1を欠損したマウスは体重が約40%減少し、グルコース耐性が低下し、PI3K経路の過剰活性化（PTEN+/-）による癌に対して抵抗性を示しました。

参考文献

1. Scortegagna M; 他。Pdk1の遺伝子不活性化または薬理学的阻害は、Braf(V600E):Pten(-/-)メラノーマの発症を遅延させ、転移を抑制する。Oncogene. 2014, 33 (34): 4330-9.