Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRKs）

Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRKs）は、Gタンパク質共役受容体（GPCRs）の迅速な脱感作に関与するキナーゼ群です。オピオイド受容体、トロンボキサン受容体、52型セロトニン受容体、アドレナリン受容体など多くのGPCRは、アゴニストによる持続的な刺激時にシグナル伝達が急速に減衰しやすい性質を持っています。この調節機構は主にGRKsに関連しています。GRKsファミリーは、構造的に相同な配列を持つ7つのファミリーメンバーで構成されています。各GRKは共通の機能構造を持ち、中心の触媒領域、基質認識およびGタンパク質シグナリング調節因子（RGS）様構造を含むアミノ末端領域、膜のカルボキシ末端領域に作用する構造が含まれます。

図1. Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRKs）のタンパク質構造。

分類

配列および機能の類似性に基づき、3つのサブファミリーに分けられます。

第一サブファミリーにはGRK1とGRK7が含まれます。GRK1はロドプシンキナーゼであり、網膜の視細胞にのみ発現し、その基質は網膜オプシンです。

第二サブファミリーのGRK2およびGRK3は、β2アドレナリン受容体キナーゼ1（β2ARK1）およびβ2アドレナリン受容体キナーゼ2（β2ARK2）とも呼ばれます。

第三サブファミリーにはGRK4、GRK5、GRK6が含まれます。

GRK4は精巣でのみ高発現しており、この酵素が基質特異性を持つことを示唆しています。

GRKsとGPCRsの脱感作

受容体の脱感作の程度は、視覚や嗅覚系のようにシグナルの完全な終息である場合もあれば、β2ARのようにアゴニストの効果が減少する場合もあります。受容体の脱感作の程度は、受容体の構造や細胞環境など多くの要因に影響されます。主な特徴は、受容体がヘテロ三量体Gタンパク質から切り離されることです。GPCRsシグナリングの終息はGタンパク質レベルでも起こり得ます。受容体が活性化されていないとき、GRK1～3は細胞質に存在しますが、受容体が活性化されるとGRK123は細胞膜に移動し、標的受容体に結合します。

構造

複数のGRK（GRK1、GRK2、GRK4、GRK5、GRK6）のX線結晶構造が、単独またはリガンドとの複合体として得られています。一般に、GRKsは配列相同性とドメイン構成を持ち、中心のタンパク質キナーゼ触媒ドメインの前にGタンパク質調節因子、シグナリングタンパク質、RGSタンパク質（RGS Homology-RHドメイン）に相同なドメインがあり、その後に可変なカルボキシ末端テール調節領域が続きます。折りたたまれたタンパク質では、キナーゼドメインは中央のATP結合活性部位を持つ典型的な二葉型キナーゼ構造を形成します。RHドメインはアミノ末端配列と、キナーゼドメイン後の短い配列によって形成されるαヘリックス領域からなります。この配列は2つの追加ヘリックスを提供し、キナーゼドメインの一側と広範囲に接触します。モデリングと変異導入実験により、RHドメインはGPCRの活性化を感知してキナーゼ活性部位を開くことが示されています。

Gタンパク質共役受容体キナーゼ2

Gタンパク質共役受容体キナーゼ2（GRK2）はヒトのADRBK1遺伝子によってコードされる酵素です。GRK2はもともとβ-アドレナリン受容体キナーゼ（βARKまたはβARK1）と呼ばれ、Gタンパク質共役受容体キナーゼサブファミリーのSer/Thrタンパク質キナーゼのメンバーであり、GRK3（βARK2が最も類似）と最も近縁です。

図2. GRK2タンパク質の構造。

Gタンパク質共役受容体キナーゼ6

この遺伝子は、Ser/Thrタンパク質キナーゼファミリーのGタンパク質共役受容体キナーゼサブファミリーのメンバーをコードしており、GRK4およびGRK5と最も類似しています。このタンパク質は、活性化されたGタンパク質共役受容体のリン酸化を行い、シグナリングを調節します。

図3. GRK6タンパク質の構造。

Gタンパク質共役受容体キナーゼ7

GRK7はGタンパク質共役受容体キナーゼファミリーのメンバーで、正式名称はGタンパク質共役受容体キナーゼ7です。GRK7は主に哺乳類の網膜錐体細胞に存在し、光活性化された光受容タンパク質をリン酸化します。Gタンパク質共役受容体は、さまざまな波長（赤、緑、青）の光を認識します。

機能

GRK1はロドプシンのリン酸化および不活性化に関与し、インヒビン1（S抗原とも呼ばれる）とも関連しています。GRK1の欠損は小口型夜盲症を引き起こすことがあります。GRK7は、ピラミジンロドプシン（インヒビン4またはX-アレスチンとも呼ばれる）と同様に、色覚における錐体タンパク質のリン酸化および不活性化を調節します。 GRK2は、β2アドレナリン受容体をリン酸化する酵素として最初に同定され、もともとβアドレナリン受容体キナーゼ（βARKまたはββARK1）と呼ばれていました。GRK2は心不全で過剰発現しており、GRK2阻害は将来的に心不全治療に利用される可能性があります。 GRK4遺伝子の多型は遺伝性高血圧および後天性高血圧と関連し、部分的には腎臓のドーパミン受容体を介して作用します。成熟精子細胞の中で、GRK4はmRNAレベルで最も高く発現していますが、GRK4を欠損したマウスでも繁殖が可能であるため、これらの細胞での役割は依然として不明です。ヒトでは、GRK5の41番目のアミノ酸残基（グルタミンではなくロイシン）の配列多型は、アフリカ系個人で最も一般的な残基であり、GRK5を介した気道β2アドレナリン受容体（薬物標的）に影響します。ゼブラフィッシュおよびヒトでは、GRK5機能の喪失は異所性心臓欠損と関連しています。異所性とは、臓器形成時の左右非対称性の誤りによって引き起こされる一連の発生異常です。マウスでは、GRK6が脳線条体のD2ドーパミン受容体を調節することで、ドーパミンを介して作用する向精神薬への感受性が変化し、GRK6はパーキンソン病および抗パーキンソン薬L-ドパ治療に伴うジスキネジアの副作用と関連しています。

参考文献

1. Ribas C; 他。Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）インタラクトーム：GPCRの調節とシグナル伝達におけるGRKの役割。Biochim Biophys Acta. 2007, 1768 (4): 913-922.