Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）

Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）の迅速な脱感作に関与するキナーゼ群である。オピオイド受容体、トロンボキサン受容体、5-HT2（セロトニン）受容体、アドレナリン作動性受容体など多くのGPCRは、アゴニストによる持続刺激下でシグナル伝達が急速に減衰しやすい。この調節機構は主としてGRKに関連する。GRKファミリーは、構造的に相同な配列を有する7つのメンバーから構成される。各GRKは共通の機能構造を有し、中央の触媒領域、基質認識部位およびGタンパク質シグナル制御因子（RGS）様構造を含むアミノ末端領域、ならびに膜に作用するカルボキシ末端領域からなる。

図1．Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）のタンパク質構造。

分類

配列および機能の類似性に基づき、3つのサブファミリーに分類される。

第1サブファミリーはGRK1およびGRK7からなる。GRK1はロドプシンキナーゼであり、網膜の視細胞にのみ発現し、その基質は網膜オプシンである。

第2サブファミリーのGRK2およびGRK3は、β2アドレナリン受容体キナーゼ1（β2ARK1）およびβ2アドレナリン受容体キナーゼ2（β2ARK2）としても知られる。

第3サブファミリーはGRK4、GRK5およびGRK6からなる。

GRK4は精巣でのみ高発現しており、本酵素が基質特異性を有することが示唆される。

GRKとGPCRの脱感作

受容体脱感作の程度は、視覚系や嗅覚系のようにシグナルが完全に終結する場合もあれば、β2ARのようにアゴニストの有効性が低下する場合もある。受容体脱感作の程度は、受容体の構造や細胞環境など多くの因子の影響を受ける。主要な特徴は、受容体がヘテロ三量体Gタンパク質から脱共役することである。GPCRシグナルの終結はGタンパク質レベルでも起こり得る。受容体が非活性化状態ではGRK1～3は細胞質に存在するが、受容体が活性化されるとGRK1/2/3は細胞膜へ移行し、標的受容体に結合する。

構造

複数のGRK（GRK1、GRK2、GRK4、GRK5、GRK6）について、単独またはリガンドとの複合体としてX線結晶構造が取得されている。一般にGRKは配列相同性とドメイン構成を共有し、中央のプロテインキナーゼ触媒ドメインのN末端側に、Gタンパク質モジュレーター、シグナル伝達タンパク質、およびRGSタンパク質の活性ドメインに相同なドメイン（RGSホモロジー：RHドメイン）を有し、C末端側には可変のカルボキシ末端テール調節領域が続く。折り畳まれたタンパク質では、キナーゼドメインは中央にATP結合活性部位を有する典型的な二葉性キナーゼ構造を形成する。RHドメインは、アミノ末端配列に加え、キナーゼドメイン後方の短い配列により形成されるαヘリックス領域から構成される。この配列は2本の追加ヘリックスを提供し、キナーゼドメインの片側と広範に接触する。モデリングおよび変異導入解析により、RHドメインがGPCR活性化を感知してキナーゼ活性部位を開放することが示されている。

Gタンパク質共役受容体キナーゼ2

Gタンパク質共役受容体キナーゼ2（GRK2）は、ヒトではADRBK1遺伝子によりコードされる酵素である。GRK2は当初βアドレナリン受容体キナーゼ（βARKまたはβARK1）と呼ばれ、Ser/ThrプロテインキナーゼからなるGタンパク質共役受容体キナーゼ・サブファミリーの一員であり、GRK3（βARK2が最も近縁）と最も類似している。

図2．GRK2タンパク質の構造。

Gタンパク質共役受容体キナーゼ6

本遺伝子は、Ser/Thrプロテインキナーゼファミリーに属するGタンパク質共役受容体キナーゼ・サブファミリーのメンバーをコードし、GRK4およびGRK5に最も類似している。本タンパク質は活性化型のGタンパク質共役受容体をリン酸化し、シグナル伝達を調節する。

図3．GRK6タンパク質の構造。

Gタンパク質共役受容体キナーゼ7

GRK7はGタンパク質共役受容体キナーゼファミリーの一員であり、正式名称はGタンパク質共役受容体キナーゼ7である。GRK7は主として哺乳類の網膜錐体細胞に存在し、光活性化された光受容タンパク質をリン酸化する。Gタンパク質共役受容体は、さまざまな波長（赤、緑、青）の光を認識する。

機能

GRK1はロドプシンのリン酸化および不活化に関与し、インヒビン1（S抗原としても知られる）とも関連する。GRK1の欠損は小口病（先天性停在性夜盲）を引き起こし得る。GRK7は、錐体ロドプシン（インヒビン4またはX-アレスチンとしても知られる）と同様に、色覚における錐体タンパク質のリン酸化および不活化も調節する。 GRK2はβ2アドレナリン受容体をリン酸化する酵素として最初に同定され、当初はβアドレナリン受容体キナーゼ（βARKまたはβARK1）と呼ばれた。GRK2は心不全で過剰発現しており、将来的にGRK2阻害は心不全治療に応用され得る。 GRK4遺伝子の多型は遺伝性高血圧および本態性高血圧と関連し、その作用の一部は腎ドパミン受容体を介する。成熟精子細胞では、mRNAレベルでGRK4が最も高発現するGRKであるが、GRK4欠損マウスでも生殖可能であるため、これらの細胞における役割は依然不明である。ヒトでは、GRK5の41位残基の配列多型（グルタミンではなくロイシン；アフリカ系祖先を有する個体で最も一般的な残基）により、GRK5を介した気道β2アドレナリン受容体（医薬品標的）の調節に影響が生じる。ゼブラフィッシュおよびヒトでは、GRK5機能の喪失がヘテロタキシーに関連する心奇形と関連する。ヘテロタキシーは、臓器形成時の左右軸決定の異常に起因する一連の発生異常である。マウスでは、GRK6による脳線条体のD2ドパミン受容体の調節が、ドパミンを介して作用する精神刺激薬に対する感受性を変化させ、GRK6はパーキンソン病および抗パーキンソン療法における薬剤誘発性L-ジスキネジアの副作用と関連する。

参考文献

1. Ribas C; et al. The G protein-coupled receptor kinase (GRK) interactome: role of GRKs in GPCR regulation and signaling. Biochim Biophys Acta. 2007, 1768 (4): 913-922.