Gタンパク質共役受容体キナーゼ (GRKs)

Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）の迅速な脱感作に関連するキナーゼのグループです。オピオイド受容体、トロンボキサン受容体、52セロトニン受容体、アドレナリン受容体など、多くのGPCRは、アゴニストが継続的に刺激されると、伝達信号の急速な減衰を受けやすいです。この調節メカニズムは主にGRKに関連しています。GRKファミリーは、構造的に相同な配列を持つ7つのファミリーメンバーで構成されています。各GRKは、中央の触媒領域、基質認識およびGタンパク質シグナル伝達の調節因子（RGS）様構造を含むアミノ末端領域、膜のカルボキシル末端領域に作用する共通の機能構造を含んでいます。

図1. Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRKs）のタンパク質構造。

分類

配列と機能の類似性に基づいて、3つのサブファミリーに分けることができます。

最初のサブファミリーにはGRK1とGRK7が含まれます。GRK1はロドプシンキナーゼで、網膜の光受容体細胞にのみ発現し、その基質は網膜オプシンです。

GRK2とGRK3の2番目のサブファミリーは、β2アドレナリン受容体キナーゼ1（β2ARK1）およびβ2アドレナリン受容体キナーゼ2（β2ARK2）としても知られています。

3番目のサブファミリーにはGRK4、GRK5、GRK6が含まれます。

GRK4は精巣でのみ高レベルで発現しており、この酵素は基質特異性を持つことを示唆しています。

GRKとGPCRの脱感作

受容体の脱感作の程度は、視覚および嗅覚系のように信号の完全な終了である場合もあれば、β2ARのようにアゴニストの効果が減少する場合もあります。受容体の脱感作の程度は、受容体の構造や細胞環境など、多くの要因に影響されます。主な特徴は、受容体がヘテロ三量体Gタンパク質から切り離されることです。GPCRのシグナル伝達の終了はGタンパク質レベルでも発生する可能性があります。受容体が活性化されていないとき、GRK1〜3は細胞質に存在し、受容体が活性化されると、GRK123は細胞膜に移動し、標的受容体に結合します。

構造

複数のGRK（GRK1、GRK2、GRK4、GRK5、GRK6）のX線結晶構造が、単独またはリガンドとの組み合わせで得られています。一般に、GRKは配列の相同性とドメインの組織を持ち、中央のタンパク質キナーゼ触媒ドメインの前にGタンパク質調節因子の活性ドメインに相同なドメインがあり、シグナル伝達タンパク質およびRGSタンパク質（RGS相同性-RHドメイン）の後に可変のカルボキシル末端尾部調節領域があります。折りたたまれたタンパク質では、キナーゼドメインは中央のATP結合活性部位を持つ典型的な二葉型キナーゼ構造を形成します。RHドメインは、アミノ末端配列とキナーゼドメインの後の短い配列によって形成されたαヘリックス領域で構成されています。この配列は2つの追加のヘリックスを提供し、キナーゼドメインの一側面と広範に接触します。モデリングと突然変異解析は、RHドメインがGPCRの活性化を感知してキナーゼの活性部位を開くことを示しています。

Gタンパク質共役受容体キナーゼ2

Gタンパク質共役受容体キナーゼ2（GRK2）は、ヒトのADRBK1遺伝子によってコードされる酵素です。GRK2は元々βアドレナリン受容体キナーゼ（βARKまたはβARK1）と呼ばれ、Ser/Thrタンパク質キナーゼのGタンパク質共役受容体キナーゼサブファミリーのメンバーであり、GRK3に最も類似しています（βARK2が最も類似しています）。

図2. GRK2タンパク質の構造。

Gタンパク質共役受容体キナーゼ6

この遺伝子は、Ser/Thrタンパク質キナーゼファミリーのGタンパク質共役受容体キナーゼサブファミリーのメンバーをコードしており、GRK4およびGRK5に最も類似しています。このタンパク質は、シグナル伝達を調節するためにGタンパク質共役受容体の活性化された形をリン酸化します。

図3. GRK6タンパク質の構造。

Gタンパク質共役受容体キナーゼ7

GRK7はGタンパク質共役受容体キナーゼファミリーのメンバーであり、正式にはGタンパク質共役受容体キナーゼ7と呼ばれています。GRK7は主に哺乳類の網膜コーン細胞に見られ、光活性化されたフォトプロテイナーゼをリン酸化します。Gタンパク質共役受容体は、さまざまな波長の光（赤、緑、青）を認識します。

機能

GRK1はロドプシンのリン酸化と不活化に関与し、インヒビン1（S抗原とも呼ばれる）にも関連しています。GRK1の欠陥は、小口の夜盲症を引き起こす可能性があります。GRK7は、ピラミジンロドプシンとしても知られ、インヒビン4またはX-アレスチンとも呼ばれ、色覚におけるコーンタンパク質のリン酸化と不活化を調節します。 GRK2は、β-2アドレナリン受容体をリン酸化する酵素として最初に同定され、元々はβアドレナリン受容体キナーゼ（βARKまたはββARK1）と呼ばれていました。GRK2は心不全で過剰発現し、GRK2の阻害は将来的に心不全の治療に使用される可能性があります。 GRK4遺伝子の多型は、遺伝性高血圧および後天性高血圧に関連しており、一部は腎ドパミン受容体を介して機能します。成熟した精子細胞の中で、GRK4はmRNAレベルで最も高く発現していますが、GRK4が欠損したマウスでも繁殖可能であるため、これらの細胞におけるその役割はまだ不明です。ヒトにおいて、GRK5の残基41（グルタミンではなくロイシン）の配列多型は、アフリカ系の個体で最も一般的な残基であり、GRK5が媒介する気道β2アドレナリン受容体（薬物ターゲット）に影響を与えます。ゼブラフィッシュおよびヒトにおいて、GRK5機能の喪失は異所性心疾患に関連しています。異所性は、器官形成中の左右の側性の誤りによって引き起こされる一連の発達障害です。マウスにおいて、GRK6は脳の線条体におけるD2ドパミン受容体の調節が、ドパミンを介して作用する精神刺激薬に対する感受性を変化させ、GRK6はパーキンソン病および薬物Lによる抗パーキンソン療法に関連し、ジスキネジアは副作用に関連しています。

参考文献

1. Ribas C; et al. The G protein-coupled receptor kinase (GRK) interactome: role of GRKs in GPCR regulation and signaling. Biochim Biophys Acta. 2007, 1768 (4): 913-922.