リソース

包括的な技術情報

  1. ホーム
  2. リソース
  3. 酵素ファミリー
  4. Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）
  5. Akt（プロテインキナーゼB）

Akt（プロテインキナーゼB）

プロテインキナーゼB（Akt、PKBまたはRacとも呼称）は、細胞生存およびアポトーシスにおいて重要な役割を担う。インスリンなどの増殖因子・生存因子はいずれもAktシグナル伝達経路を活性化し得る。AktのThr308はPDK1によりリン酸化される。PI3キナーゼ–Aktシグナル伝達経路は古典的なシグナル伝達経路である。LY294002などのPI3キナーゼ阻害剤がPI3キナーゼを阻害すると、通常Aktの活性化も抑制される。PKBはPKAおよびPKCと高い相同性を有するため、AおよびCキナーゼ関連プロテインキナーゼ（RAC-PK）とも呼ばれる。本キナーゼはレトロウイルス遺伝子であることが証明されており、v-aktによりコードされる産物もAktと呼称される。

Atk (Protein kinase B)図1．Akt-1–阻害剤複合体の結晶構造のリボン表示。

Aktの活性化

Aktは、細胞が刺激を受けて形質膜へ移行するまで、不活性なコンフォメーションで細胞質に存在する。AktのPHドメインは、他のホスホイノシチド結合よりも、セカンドメッセンジャーであるPI(3,4,5)P3に対して高い親和性を示す。したがって、Aktの膜移行にはPI3K活性が必要である。PI(3,4,5)P3との相互作用によりコンフォメーション変化が生じ、キナーゼドメインのリン酸化部位Thr308およびC末端ドメインのSer473が露出する。T308のリン酸化はPDK1により部分的に活性化される。完全な活性化にはS473のリン酸化が必要であり、ホスホイノシチド依存性キナーゼ2（PDK2）、インテグリン結合キナーゼ（ILK）、ラパマイシン標的複合体（mTORC）、DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）など、複数のタンパク質により触媒され得る。Ser473リン酸化の制御は十分に解明されていないが、Thr308リン酸化後の自己リン酸化の影響を受ける可能性もある。刺激後、セリン／スレオニンホスファターゼによる脱リン酸化によりPIP3レベルが低下し、Akt活性は減弱する。

Akt経路関連タンパク質

Akt経路、すなわちPI3K–Akt経路は、細胞外シグナルにより生存および増殖を促進するシグナル伝達経路である。主要タンパク質にはPI3K（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ）およびAkt（プロテインキナーゼB）が含まれる。増殖因子による初期刺激は細胞表面受容体の活性化およびPI3Kのリン酸化を引き起こす。活性化されたPI3Kは、形質膜上の脂質をリン酸化してセカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール（3,4,5）-三リン酸（PIP3）を生成する。Aktはセリン／スレオニンキナーゼであり、これらホスホイノシチドのドッキング部位との相互作用により膜へリクルートされ、完全に活性化され得る。活性化Aktは、細胞生存、成長、増殖、細胞遊走、血管新生などに関与する多様な細胞内タンパク質をリン酸化することで下流応答を媒介する。本経路は高等真核生物のすべての細胞に存在し、高度に保存されている。また、他のシグナル伝達経路とのクロストークを含む多様な機構により厳密に制御されている。PI3K–Akt経路により媒介される異常はシグナル活性の亢進をもたらし、がんや2型糖尿病など幅広い疾患と関連する。PI3K活性の主要な拮抗因子はPTEN（phosphatase and tensin homolog）であり、腫瘍抑制因子として、がん細胞で高頻度に変異または欠失が認められる。Aktは最大で約100種類の異なる基質をリン酸化し、細胞に広範な影響を及ぼす。

臨床的意義

Aktは腫瘍細胞の生存、増殖および浸潤性に関連する。Aktの活性化は、ヒトのがんおよび腫瘍細胞において最も一般的な変化の一つでもある。恒常的に活性化したAktを有する腫瘍細胞は、Aktによる生存シグナルに依存している可能性がある。したがって、Aktおよびその経路を理解することは、がんおよび腫瘍に対するより良い治療法の創出に重要である。AKT1のモザイク活性化変異（c.49G→A、p.Glu17Lys）はプロテウス症候群と関連し、皮膚、結合組織、脳などの組織の過剰増殖を引き起こす。

参考文献

  1. Sardiello M.; et al. A gene network regulating lysosomal biogenesis and function. Science.2009, 325 (5939): 473-477.
  2. Basu S.; et al. " Akt phosphorylates the Yes-associated protein, YAP, to induce interaction with 14-3-3 and attenuation of p73-mediated apoptosis. Mol Cell. 2003,11 (1):11-23.