プロテインキナーゼB、Akt（PKBまたはRacとしても知られる）は、細胞の生存およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たします。インスリンなどの成長因子や生存因子の両方が、Aktシグナル伝達経路を活性化することができます。AktのThr308はPDK1によってリン酸化されます。PI3キナーゼ-Aktシグナル経路は、古典的なシグナル経路です。LY294002のようなPI3キナーゼ阻害剤がPI3キナーゼを阻害すると、通常はAktの活性化も阻害されます。PKBはPKAおよびPKCと高い相同性を持つため、AおよびCキナーゼ関連（RAC-PK）とも呼ばれます。このキナーゼはレトロウイルス遺伝子であることが証明されており、v-aktのコード産物もAktと呼ばれます。

図1. Akt-1-阻害剤複合体の結晶構造のリボン表現。

Aktの活性化

Aktは細胞質に不活性なコンフォメーションで存在し、細胞が刺激されると形質膜へ移動します。AktのPHドメインは、他のホスホイノシチド結合よりも優先的に、セカンドメッセンジャーPI(3,4,5)P3に高い親和性を持ちます。したがって、Aktが膜へ移行するにはPI3K活性が必要です。PI(3,4,5)P3との相互作用によりコンフォメーション変化が起こり、キナーゼドメインのThr308およびC末端ドメインのSer473のリン酸化部位が露出します。T308のリン酸化はPDK1によって部分的に活性化されます。完全な活性化にはS473のリン酸化が必要であり、これはホスホイノシチド依存性キナーゼ2（PDK2）、インテグリン連結キナーゼ（ILK）、ラパマイシン複合体の標的（mTORC）、DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）など、さまざまなタンパク質によって触媒されます。Ser473リン酸化の調節は完全には解明されていませんが、Thr308リン酸化後の自己リン酸化によっても影響を受ける可能性があります。刺激後、セリン/スレオニンホスファターゼによる脱リン酸化によってPIP3レベルが低下し、Akt活性が減弱します。

Akt経路タンパク質

Akt経路またはPI3K-Akt経路は、細胞外シグナルの生存および成長を促進するシグナル伝達経路です。主要なタンパク質には、PI3K（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ）およびAkt（プロテインキナーゼB）が含まれます。成長因子による初期刺激は、細胞表面受容体の活性化およびPI3Kのリン酸化を引き起こします。活性化されたPI3Kは、形質膜上の脂質をリン酸化し、セカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール（3,4,5）-トリリン酸（PIP3）を形成します。Aktはセリン/スレオニンキナーゼであり、これらのホスホイノシチドドッキング部位と相互作用することで膜にリクルートされ、完全に活性化されます。活性化されたAktは、細胞生存、成長、増殖、細胞移動、血管新生など、さまざまな細胞内タンパク質をリン酸化することで下流の応答を媒介します。この経路は高等真核生物のすべての細胞に存在し、高度に保存されています。この経路はさまざまなメカニズムによって厳密に制御されており、しばしば他のシグナル伝達経路とのクロストークが関与します。PI3K-Akt経路によって媒介される問題は、シグナル活性の増加をもたらすことがあります。これは、がんや2型糖尿病などのさまざまな疾患と関連しています。PI3K活性の主要な拮抗因子はPTEN（ホスファターゼおよびテンシンホモログ）であり、これはがん細胞で頻繁に変異または喪失しています。Aktは最大100種類の異なる基質をリン酸化し、細胞に広範な影響を及ぼします。

臨床的関連性

Aktは腫瘍細胞の生存、増殖および浸潤性に関連しています。Aktの活性化はヒトのがんおよび腫瘍細胞で最も一般的な変化の一つでもあります。持続的に活性化されたAktを持つ腫瘍細胞は、Aktの生存率に依存している可能性があります。したがって、Aktおよびその経路を理解することは、がんや腫瘍細胞のより良い治療法を作るために重要です。AKT1（c. 49G → A, p. Glu17Lys）のモザイク活性化変異はプロテウス症候群と関連しており、皮膚、結合組織、脳および他の組織の過剰成長を引き起こします。

参考文献

1. Sardiello M.; 他。リソソームの生合成と機能を制御する遺伝子ネットワーク。Science. 2009, 325 (5939): 473-477.
2. Basu S.; 他。「AktはYes-associated protein（YAP）をリン酸化し、14-3-3との相互作用を誘導し、p73を介したアポトーシスを抑制する。Mol Cell. 2003, 11 (1): 11-23.