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Atk（プロテインキナーゼB）

プロテインキナーゼB、Akt（PKBまたはRacとしても知られる）は、細胞の生存とアポトーシスに重要な役割を果たします。インスリンのような成長因子や生存因子は、Aktシグナル伝達経路を活性化することができます。AktのThr308はPDK1によってリン酸化されることがあります。PI3キナーゼ-Aktシグナル経路は古典的なシグナル経路です。LY294002のようなPI3キナーゼ阻害剤がPI3キナーゼを阻害すると、通常、Aktの活性化も阻害されます。PKBはPKAおよびPKCと高い相同性を持つため、AおよびCキナーゼに関連しているとも呼ばれます（RAC-PK）。このキナーゼは、レトロウイルス遺伝子であることが証明されており、v-aktのコーディング産物もAktと呼ばれます。

Atk (Protein kinase B)図1. Akt-1-阻害剤複合体の結晶構造のリボン表現。

Aktの活性化

Aktは、細胞が刺激されて細胞膜に移動するまで、不活性な構造で細胞質に存在します。AktのPHドメインは、他のホスファチジルイノシトール結合よりも、二次メッセンジャーPI(3,4,5)P3に対して高い親和性を持っています。したがって、Aktを膜に移動させるためにはPI3Kの活性が必要です。PI(3,4,5)P3との相互作用は、構造変化を引き起こし、キナーゼドメインのリン酸化部位Thr308およびC末端ドメインのSer473を露出させます。T308のリン酸化は部分的にPDK1によって活性化されます。完全な活性化にはS473のリン酸化が必要であり、これはホスファチジルイノシトール依存性キナーゼ2（PDK2）、インテグリン結合キナーゼ（ILK）、ラパマイシン複合体の標的メカニズム（mTORC）、およびDNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）を含むさまざまなタンパク質によって触媒されることがあります。Ser473のリン酸化の調節は完全には理解されていませんが、Thr308のリン酸化後の自己リン酸化にも影響を受ける可能性があります。刺激後、セリン/スレオニンホスファターゼによる脱リン酸化によって、PIP3レベルが低下し、Aktの活性が減少します。

Akt経路のタンパク質

Akt経路またはPI3K-Akt経路は、細胞外シグナルの生存と成長を促進するシグナル伝達経路です。主要なタンパク質には、PI3K（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ）とAkt（プロテインキナーゼB）が含まれます。成長因子の初期刺激は、細胞表面受容体の活性化とPI3Kのリン酸化を引き起こします。活性化されたPI3Kは、細胞膜上の脂質をリン酸化して二次メッセンジャーであるホスファチジルイノシトール（3,4,5）-トリフスフェート（PIP3）を形成します。Aktは、これらのホスファチジルイノシトールドッキングサイトと相互作用することによって膜にリクルートされるセリン/スレオニンキナーゼであり、完全に活性化されることができます。活性化されたAktは、細胞の生存、成長、増殖、細胞移動、血管新生を含むさまざまな細胞内タンパク質をリン酸化することによって下流の応答を媒介します。この経路は高等真核生物のすべての細胞に存在し、高度に保存されています。この経路は、他のシグナル伝達経路とのクロストークを含むさまざまなメカニズムによって高度に調節されています。PI3K-Akt経路によって媒介される問題は、シグナル活性の増加を引き起こす可能性があります。これは、癌や2型糖尿病などのさまざまな疾患に関連しています。PI3K活性の主要な拮抗剤はPTEN（ホスファターゼおよびテンシンホモログ）であり、これは癌細胞で頻繁に変異または喪失される腫瘍抑制因子です。Aktは最大100種類の異なる基質をリン酸化し、細胞に広範な影響を与えます。

臨床的関連性

Aktは腫瘍細胞の生存、増殖および浸潤性に関連しています。Aktの活性化は、人間の癌および腫瘍細胞における最も一般的な変化の1つでもあります。持続的に活性なAktを持つ腫瘍細胞は、Aktの生存率に依存している可能性があります。したがって、Aktとその経路を理解することは、癌および腫瘍細胞に対するより良い治療法を作成するために重要です。AKT1におけるモザイク活性化変異（c. 49G → A、p. Glu17Lys）は、プロテウス症候群に関連しており、皮膚、結合組織、脳および他の組織の過剰な成長を引き起こします。

参考文献

  1. Sardiello M.; et al. A gene network regulating lysosomal biogenesis and function. Science.2009, 325 (5939): 473-477.
  2. Basu S.; et al. " Akt phosphorylates the Yes-associated protein, YAP, to induce interaction with 14-3-3 and attenuation of p73-mediated apoptosis. Mol Cell. 2003,11 (1):11-23.