Dbf2活性化型核内（NDR）ファミリーは、ヒトポシグナル伝達経路と協調して働く高度に保存されたセリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、非神経細胞の増殖と生存の調節に重要な役割を果たします。さまざまな動物モデルを用いた最近の研究により、NDRキナーゼが有糸分裂後の神経発生の多くの側面、すなわち前駆細胞の増殖、運命規範、回路形成の調節因子であることが示されており、これらはすべて神経機能に不可欠です。

NDRファミリーキナーゼとシグナル伝達

NDRキナーゼは細胞増殖とアポトーシスの主要な調節因子です。しかし、神経細胞においては、これらの酵素は神経運命の決定、神経突起の伸長/分岐決定、受容野の決定など、より広範な役割を果たしているようです。最近の優れたレビューでは、NDR活性に関与するシグナル伝達経路、NDRキナーゼによって制御される細胞プロセス、これらのキナーゼと相互作用するタンパク質について議論されています。酵母や無脊椎動物におけるNdrキナーゼの遺伝学的研究により、NdrファミリーキナーゼがRho GTPaseシグナル伝達を制御することで細胞形態形成に進化的に保存された役割を果たしていることが明らかになっています。一方で、ヒトNdrキナーゼNdr1およびNdr2の病理学的研究から、これらの因子と腫瘍発生との潜在的な関係が示唆されています。例えば、ヒトNdr1は進行性乳管癌や特定のメラノーマ細胞株で発現が上昇していることが判明しています。同様に、Ndr2のレベルは転移性肺癌細胞株で上昇しています。これらの観察結果は、Ndrキナーゼが前がん活性を持つ可能性を示唆しています。一方で、最近の研究では、哺乳類のNdr1およびNdr2が腫瘍抑制因子MSTキナーゼおよびRASSFsの下流でアポトーシスを媒介することも示されています。一貫して、最近の報告では、Ndr1ノックアウトマウスがT細胞リンパ腫に罹患しやすいことが示されました。したがって、Ndrキナーゼは細胞増殖とアポトーシスを調節しているようですが、その正確な基礎となるメカニズムはまだ特定されていません。

機能

ほとんどのAGCキナーゼと同様に、NDRキナーゼサブクラスは、キナーゼ触媒ドメインのC末端にある活性化領域で保存されたセリンまたはスレオニンのリン酸化によって活性化されます。NDRキナーゼは、MOBコアクチベーターの表面機能への不可欠な結合を特徴とし、MOBコアクチベーターも真核生物に広く存在します。ほとんどのNDRキナーゼ触媒ドメインには、自己抑制要素として機能する拡張挿入領域も含まれています。NDRキナーゼファミリーはさらに、NdrファミリーとWts / Latsファミリーの2つのサブグループに分類されます。ヒトには4種類のNDRキナーゼが存在します：Ndr1（またはSTK38）、Ndr2（またはSTK38L）、Lats1（large tumor suppressor factor-1）、およびLats2です。動物では、これらのキナーゼが細胞増殖制御、原がんタンパク質活性、アポトーシス、中心体複製、神経樹状突起の組織など、複数のプロセスの調節に関与していることが報告されています。単細胞真核生物では、Ndrキナーゼは細胞周期と形態形成の制御に重要な役割を果たします。分裂酵母Schizosaccharomyces cerevisiaeは細胞形態形成の研究に適した生物であり、NdrキナーゼOrb6は小型Rho型GTPase Cdc42の制御を通じて細胞極性と形態形成の制御に関与しています。具体的には、Orb6キナーゼはCdc42の活性化を細胞の極性端に空間的に制限し、その結果、Cdc42依存性のフォルミンFor3（F-アクチンケーブル重合因子）も細胞端で活性化され、適切な細胞成長と極性化が保証されます。Orb6キナーゼ機能が失われると、細胞は極性のある形状を維持できず、丸くなってしまいます。

神経突起の成長と分岐

Ndrキナーゼは、無脊椎動物および脊椎動物の神経系における回路形成の過程で、神経突起の成長と分岐を調節します。以前の研究で、Storkらはマウス扁桃体における恐怖記憶固定中に誘導される遺伝子をスクリーニングし、Ndr2を候補遺伝子として単離しました。Ndr2の過剰発現がラットPC12細胞およびマウス初代培養神経細胞において神経突起の成長を促進することから、恐怖記憶固定中の神経突起リモデリングに関与している可能性が示唆されました。ショウジョウバエやC. elegansの感覚神経細胞では、Ndrキナーゼが樹状突起の分岐に必要です。これらの場合、Ndrキナーゼは神経突起内のRhoファミリーGTPase依存性の細胞骨格リモデリングを介して神経突起の成長/分岐を促進している可能性があります。

参考文献

1. Hergovich, Alexander; 他．NDRキナーゼは酵母からヒトに至るまでの重要な細胞プロセスを制御する．Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2013年、7巻（4号）：253-259．