Dbf2活性化核（NDR）ファミリーのメンバーは、ヒッポシグナル伝達経路と連携して機能し、非神経細胞の増殖と生存を調節する重要な役割を果たす高度に保存されたセリン/スレオニンタンパク質キナーゼです。最近のさまざまな動物モデルを用いた研究により、NDRキナーゼが有糸分裂後の神経発生の多くの側面、すなわち前駆細胞の増殖、運命の規範、回路形成を調節することが示されており、これらはすべて神経機能に不可欠です。

NDRファミリーキナーゼとシグナル伝達

NDRキナーゼは細胞の増殖とアポトーシスの主要な調節因子です。しかし、神経細胞において、これらの酵素は神経運命の特定、神経突起の成長/分岐の決定、受容野の決定など、より広範な役割を果たしているようです。最近の優れたレビューでは、NDR活性に関与するシグナル伝達経路、NDRキナーゼによって調節される細胞プロセス、これらのキナーゼと相互作用するタンパク質について議論されています。酵母や無脊椎動物におけるNdrキナーゼの遺伝学的研究により、Ndrファミリーキナーゼが細胞形態形成において進化的に保存された役割を果たしていることが明らかになり、これはおそらくRho GTPaseシグナル伝達を制御することによって実現されています。同時に、ヒトのNdrキナーゼNdr1およびNdr2に関する病理学的研究は、これらの因子と腫瘍発生との潜在的な関係を明らかにしました。たとえば、ヒトNdr1は進行性導管癌および特定のメラノーマ細胞株でアップレギュレーションされていることがわかっています。同様に、Ndr2のレベルは転移性肺癌細胞株で上昇しています。これらの観察結果は、Ndrキナーゼが前癌活性を持つ可能性があることを示唆しています。一方、最近の研究では、哺乳類のNdr1およびNdr2が腫瘍抑制因子MSTキナーゼおよびRASSFの下流でアポトーシスを媒介することも示されています。一貫して、最近の報告では、Ndr1ノックアウトマウスがT細胞リンパ腫に対して感受性があることが示されました。したがって、Ndrキナーゼは細胞の成長とアポトーシスを調節しているようですが、正確な基盤メカニズムは特定されていません。

機能

ほとんどのAGCキナーゼと同様に、NDRキナーゼサブクラスは、キナーゼ触媒ドメインのC末端の活性化領域で保存されているセリンまたはスレオニンのリン酸化によって活性化されます。NDRキナーゼは、MOBコアクチベーターの表面機能の不可欠な結合によって特徴付けられ、MOBコアクチベーターは真核生物にも広く存在します。ほとんどのNDRキナーゼ触媒ドメインには、自己抑制要素として機能する可能性のある拡張挿入領域も含まれています。NDRキナーゼファミリーは、NdrファミリーとWts / Latsファミリーの2つのサブグループにさらに分けることができます。ヒトには4種類のNDRキナーゼがあります：Ndr1（またはSTK38）、Ndr2（またはSTK38L）、Lats1（大腫瘍抑制因子-1）、およびLats2です。動物において、これらのキナーゼは細胞増殖制御、前癌遺伝子活性、アポトーシス、中心小体複製、神経樹状突起の組織など、複数のプロセスの調節に関与していることが報告されています。単細胞真核生物において、Ndrキナーゼは細胞周期と形態形成の制御に重要な役割を果たします。細胞形態形成の研究に適した生物である分裂酵母Schizosaccharomyces cerevisiaeにおいて、NdrキナーゼOrb6は、小型Rho型GTPase Cdc42の調節を通じて細胞の極性と形態形成の制御に関与しています。具体的には、Orb6キナーゼはCdc42の活性化を細胞の極性のある端に空間的に制限し、その結果、Cdc42依存性のフォルミンFor3（F-アクチンケーブル重合因子）が細胞の端でも活性化され、適切な細胞の成長と極性を確保します。Orb6キナーゼの機能が失われると、細胞は極性のある細胞形状を維持できなくなり、丸くなります。

神経突起の成長と分岐

Ndrキナーゼは、無脊椎動物および脊椎動物の神経系における回路形成中の神経突起の成長と分岐を調節します。以前の研究では、Storkらが恐怖記憶の固定中にマウス扁桃体で誘導される遺伝子をスクリーニングし、Ndr2を潜在的な候補遺伝子として分離しました。Ndr2の過剰発現がラットPC12細胞およびマウスの一次培養神経細胞における神経突起の成長を促進するため、彼らはそれが恐怖記憶の固定中の神経突起のリモデリングに関与している可能性があると提案しました。ショウジョウバエおよびC. elegansの感覚神経細胞において、Ndrキナーゼは樹状突起の分岐に必要です。これらの場合、NdrキナーゼはRhoファミリーGTPase依存の細胞骨格リモデリングを通じて神経突起の成長/分岐を促進する可能性があります。

参考文献

1. Hergovich, Alexander; et al. NDR kinases regulate essential cell processes from yeast to humans. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2013, 7 (4): 253-259.