Dbf2活性化核内（NDR）ファミリーは、高度に保存されたセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ群であり、Hippoシグナル伝達経路と協調して機能し、非神経系細胞の増殖および生存の制御において重要な役割を担う。近年、各種動物モデルを用いた研究により、NDRキナーゼが、有糸分裂後の神経発生における多面的な過程（前駆細胞の増殖、細胞運命の規定、回路形成など）の制御因子であり、これらはいずれも神経機能に必須であることが示されている。

NDRファミリーキナーゼとシグナル伝達

NDRキナーゼは、細胞増殖およびアポトーシスの主要な制御因子である。しかし神経細胞においては、これらの酵素はより広範な役割、すなわち神経系の運命決定、神経突起の伸長／分岐の決定、受容野の決定などに関与すると考えられる。近年の優れた総説では、NDR活性に関与するシグナル伝達経路、NDRキナーゼにより制御される細胞プロセス、ならびにこれらのキナーゼと相互作用するタンパク質が論じられている。酵母および無脊椎動物におけるNdrキナーゼの遺伝学的研究から、Ndrファミリーキナーゼは、進化的に保存された細胞形態形成における役割を担い、おそらくRho GTPaseシグナル伝達の制御を介して機能することが示されている。一方、ヒトNdrキナーゼであるNdr1およびNdr2に関する病理学的研究では、これらの因子と腫瘍形成との潜在的関連が明らかにされている。例えば、ヒトNdr1は進行性乳管癌および一部のメラノーマ細胞株において発現上昇が認められている。同様に、Ndr2の発現レベルは転移性肺癌細胞株で上昇している。これらの所見は、Ndrキナーゼがプロトオンコジーン様活性を有する可能性を示唆する。他方、近年の研究では、哺乳類のNdr1およびNdr2が、腫瘍抑制因子であるMSTキナーゼおよびRASSF群の下流でアポトーシスを媒介することも示されている。これと整合して、Ndr1ノックアウトマウスがT細胞リンパ腫に罹患しやすいことを示す報告もある。したがって、Ndrキナーゼは細胞増殖とアポトーシスを制御すると考えられるが、その基盤となる正確な機序は未解明である。

機能

多くのAGCキナーゼと同様に、NDRキナーゼのサブクラスは、キナーゼ触媒ドメインC末端の活性化領域に保存されたセリンまたはスレオニン残基のリン酸化により活性化される。NDRキナーゼは、MOB共活性化因子の結合が不可欠である点を特徴とし、MOB共活性化因子は真核生物に広く存在する。多くのNDRキナーゼ触媒ドメインには、自己阻害要素として機能し得る延長挿入領域も含まれる。NDRキナーゼファミリーはさらに、NdrファミリーとWts／Latsファミリーの2つのサブグループに分類される。ヒトには4種類のNDRキナーゼ、すなわちNdr1（STK38）、Ndr2（STK38L）、Lats1（large tumor suppressor factor-1）、Lats2が存在する。動物において、これらのキナーゼは、細胞増殖制御、プロトオンコタンパク質活性、アポトーシス、中心体複製、ならびに神経樹状突起の形成など、複数のプロセスの制御に関与することが報告されている。単細胞真核生物では、Ndrキナーゼは細胞周期および形態形成の制御に重要な役割を果たす。細胞形態形成の研究に適した分裂酵母Schizosaccharomyces cerevisiaeでは、NdrキナーゼOrb6が、小型Rho型GTPaseであるCdc42の制御を介して細胞極性および形態形成の制御に関与する。具体的には、Orb6キナーゼはCdc42の活性化を細胞の極性端に空間的に限定し、その結果、Cdc42依存的なホルミンFor3（Fアクチンケーブル重合因子）も細胞端で活性化され、適切な細胞成長と極性化が担保される。Orb6キナーゼ機能が失われると、細胞は極性を維持できず、丸みを帯びた形態となる。

神経突起の成長と分岐

Ndrキナーゼは、無脊椎動物および脊椎動物の神経系における回路形成過程で、神経突起の成長および分岐を制御する。先行研究においてStorkらは、恐怖記憶の固定化過程にあるマウス扁桃体で誘導される遺伝子をスクリーニングし、候補遺伝子としてNdr2を同定した。Ndr2の過剰発現がラットPC12細胞およびマウス初代培養神経細胞における神経突起伸長を促進することから、恐怖記憶の固定化に伴う神経突起リモデリングに関与する可能性が提唱された。ショウジョウバエおよびC. elegansの感覚神経では、Ndrキナーゼが樹状突起の分岐に必須である。これらのケースでは、Ndrキナーゼは、神経突起におけるRhoファミリーGTPase依存的な細胞骨格リモデリングを介して、神経突起の成長／分岐を促進すると考えられる。

参考文献

1. Hergovich, Alexander; et al. NDR kinases regulate essential cell processes from yeast to humans. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2013, 7 (4): 253-259.