ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDK）は、ATPを用いてピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）をリン酸化し不活化するキナーゼである。したがって、PDKは、第一構成要素としてPDHを含むピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDC）の制御に関与する。PDKおよびPDH複合体はいずれも、真核生物のミトコンドリア・マトリックスに局在する。本複合体の役割は、細胞質における解糖系産物であるピルビン酸をアセチルCoAへ変換し、続いてクエン酸回路において酸化してミトコンドリア内でエネルギーを産生することである。本複合体活性が低下すると、PDKによりミトコンドリアでのピルビン酸酸化が減少し、細胞質におけるピルビン酸から乳酸への変換が増加する。PDKと反対の作用としては、ホスホプロテインホスファターゼ触媒サブユニットによるPDHの脱リン酸化および活性化が挙げられる。

産生

ピルビン酸の脱炭酸により生成したヒドロキシエチルチアミン二リン酸はリポ酸と反応してアセチルジヒドロリポ酸を形成し、アセチル基が転移された後、ジヒドロリポ酸が酸化され、最終的に水素は酵素へ受け渡される。この反応サイクルにおいて、アセチル基およびNADを除く補因子は酵素に強固に結合している。本酵素複合体は動物組織および細菌から抽出可能であるが、大腸菌（E. coli）からの精製に関する研究がより多い。複合体は直径約30 nmの多角形構造で、3種の酵素はいずれも各24分子を含むと考えられている。生理学的には、酸素を消費する糖分解過程においてピルビン酸からアセチル基を形成する段階として極めて重要である。本酵素複合体に非常に類似したものとして、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体がある。

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDHC）

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDHC）は、ミトコンドリア・マトリックスに局在する多酵素複合体である。PDHCは、ピルビン酸をアセチルCoAへ不可逆的に酸化的脱炭酸する反応を触媒する律速酵素群であり、糖の好気的酸化をトリカルボン酸回路および酸化的リン酸化へ連結する。ミトコンドリア呼吸鎖のエネルギー代謝において重要な役割を担う。

PDHC変異

PDHA1遺伝子に関する研究は詳細に行われている。これまでに82種類の変異が同定されており、その多くはナンセンス変異またはミスセンス変異で、43種類が報告されている。エクソン2を除き変異が認められ、特にエクソン3、7、8、11に多い。ナンセンス変異またはミスセンス変異はエクソン3、7、8に多い一方、欠失変異および挿入変異は主としてエクソン10および11に認められる。男性患者の大多数はナンセンス変異またはミスセンス変異を保有するのに対し、女性では欠失変異または挿入変異を保有する傾向がある。Naitoらは、リポ酸に反応した患者におけるPDHA1遺伝子変異として、H44R、R88S、G89S、R263G、V389fs、V71A、C101Fを報告している。このうちH44R、V71A、R88S、G89Sはエクソン3に位置しており、PDHA1のエクソン3変異を有する患者はリポ酸治療への反応がより良好である可能性が示唆される。PDHA1遺伝子エクソン8のR263G変異は、11例において最も頻度の高い変異であった。

臨床症状

PDHC欠損症は、ミトコンドリアのエネルギー代謝障害の最も一般的な原因の一つである。また、小児乳酸アシドーシスおよび早発性の進行性神経変性疾患の最も一般的な原因でもある。脳内のアセチルCoAのほぼ全てはピルビン酸に由来するため、PDHC欠損はしばしば多様な神経学的障害を引き起こす。Robinsonらが提唱した基準によれば、患者の臨床像は3段階に分類される。Ⅰ度：出生早期から重度の乳酸血症を呈し、PDHC活性は極めて低い。男児では胎生期から症状がより重篤となり、流産、死産、先天性線条体低形成、低酸素虚血性脳症を来し、新生児期早期に乳酸アシドーシスで死亡することが多い。Ⅱ度：乳酸血症はⅠ度より軽度で、出生時は正常であるが、精神運動発達および身体発育の遅滞を認める。乳児より小児期に死亡する例が多く、少数は思春期まで生存する。Ⅲ度：乳酸血症は軽度で、PDHC残存活性は20%超である。E3BP欠損症患者の神経病理学的検査で最も多い所見は、リー症候群、脳梁の菲薄化または欠損、ならびに大脳基底核の対称性壊死性病変である。一方、E3BP欠損症ではPDHC酵素の残存活性が比較的高い。

参考文献

1. Yeaman SJ; et al. Sites of phosphorylation on pyruvate dehydrogenase from bovine kidney and heart. Biochemistry. 1978, 17 (12): 2364–70.