ピルビン酸脱水素酵素キナーゼは、ATPを使用してリン酸化ピルビン酸脱水素酵素を不活性化するキナーゼです。したがって、PDKはピルビン酸脱水素酵素を第一成分とするピルビン酸脱水素酵素複合体の調節に関与しています。PDKとピルビン酸脱水素酵素複合体は、真核生物のミトコンドリアマトリックスに位置しています。この複合体の役割は、ピルビン酸（細胞質での解糖の産物）をアセチルCoAに変換し、その後、クエン酸回路でエネルギーを生成するために酸化することです。この複合体の活性をダウンレギュレーションすることにより、PDKはミトコンドリアでのピルビン酸の酸化を減少させ、細胞質でのピルビン酸から乳酸への変換を増加させます。PDKの逆の効果、すなわちリン酸化とリン酸化タンパク質ホスファターゼ触媒によるピルビン酸脱水素酵素の活性化です。

生産

ピルビン酸の脱炭酸反応によって生成されるヒドロキシエチルチアミン二リン酸は、リポ酸と反応してアセチルジヒドロリポ酸を形成し、アセチル基が転送され、ジヒドロリポ酸が酸化され、最終的に水素が酵素に渡されます。この反応サイクルでは、アセチルとNADを除いて、酵素に強く結合しています。酵素複合体は動物組織や細菌から抽出できますが、E. coliからの精製に関する研究がより多く行われています。この複合体は直径約30ナノメートルの多角形であり、3つの酵素それぞれに24分子が含まれているようです。生理的には、酸素を消費する糖が分解されるときにピルビン酸からアセチルを形成する段階として非常に重要です。この酵素複合体に非常に似た物質は、α-ケトグルタル酸脱水素酵素の複合体です。

ピルビン酸脱水素酵素複合体 (PDHC)

ピルビン酸脱水素酵素複合体 (PDHC) は、ミトコンドリアマトリックスに位置する多酵素複合体です。PDHCは、ピルビン酸をアセチルCoAに不可逆的に酸化脱炭酸する速度制限酵素のグループであり、糖の好気的酸化と三カルボン酸回路および酸化的リン酸化を結びつけ、ミトコンドリア呼吸鎖のエネルギー代謝において重要な役割を果たします。

PDHC変異

PDHA1遺伝子に関する研究は深く進んでいます。これまでに82の変異が見つかっており、そのほとんどはナンセンス変異またはミスセンス変異であり、43の変異があります。エクソン2を除いて、エクソン3、7、8、11を含む変異が見つかっており、最も一般的です。ナンセンス変異またはミスセンス変異はエクソン3、7、8でより一般的ですが、欠失および挿入変異は主にエクソン10および11で見られます。男性患者の大多数はナンセンス変異またはミスセンス変異を持ち、女性は欠失または挿入変異を持っています。内藤らは、リポ酸に反応した患者のPDHA1遺伝子変異には以下の遺伝子座が含まれると報告しました：H44R、R88S、G89S、R263G、V389fs、V71A、C101Fのうち、H44R、V71A、R88S、G89Sはエクソン3に位置し、PDHA1のエクソン3変異を持つ患者はリポ酸治療に対してより良い反応を示すことを示唆しています。PDHA1遺伝子のエクソン8におけるR263G変異は、11人の患者で最も一般的な変異でした。

臨床症状

PDHC欠損症は、ミトコンドリアエネルギー代謝障害の最も一般的な原因の一つです。また、小児性乳酸アシドーシスおよび早期発症の変性神経疾患の最も一般的な原因でもあります。脳内のほぼすべてのアセチルCoAはピルビン酸から派生しているため、PDHCの欠如はしばしばさまざまな神経障害を引き起こします。ロビンソンらが提案した基準によれば、患者の臨床症状は3つのレベルに分けることができます。レベルⅠ：患者は出生後早期に重度の乳酸血症を示し、PDHC活性は極めて低く、男児は胚発生段階よりも多くの症状を示し、流産、死産、先天性線条体低形成、低酸素-虚血性脳症で早期に乳酸アシドーシスで死亡することがよくあります。レベルⅡ：乳酸血症はレベルⅠよりも軽度で、出生時は正常で、精神運動および身体発達が遅れ、乳児よりも多くの子供が死亡し、数人が10代まで生存します。レベルⅢ：患者は軽度の乳酸血症を示し、PDHCの残存生存率は20％以上です。E3BP欠損症の患者における神経病理学的検査の最も一般的な所見は、レイ症候群、薄くなったまたは欠損した脳梁、基底核の対称的壊死病変であり、一方でE3BP欠損症の患者はPDHC酵素の残存生存率が比較的高いです。

参考文献

1. Yeaman SJ; et al. Sites of phosphorylation on pyruvate dehydrogenase from bovine kidney and heart. Biochemistry. 1978, 17 (12): 2364–70.