ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼは、ATPを利用してホスホピルビン酸デヒドロゲナーゼを不活性化するキナーゼです。そのため、PDKはピルビン酸デヒドロゲナーゼを第一成分とするピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の調節に関与しています。PDKおよびピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の両方は、真核生物のミトコンドリアマトリックスに存在します。この複合体の役割は、ピルビン酸（細胞質での解糖系の生成物）をアセチルCoAに変換し、その後クエン酸回路でミトコンドリア内で酸化してエネルギーを生成することです。この複合体の活性をダウンレギュレーションすることで、PDKはミトコンドリア内でのピルビン酸の酸化を減少させ、細胞質でのピルビン酸から乳酸への変換を増加させます。PDKとは逆の効果、すなわちホスホプロテインホスファターゼによるピルビン酸デヒドロゲナーゼの脱リン酸化と活性化が存在します。

生成

ピルビン酸の脱炭酸によって生成されるヒドロキシエチルチアミン二リン酸は、リポ酸と反応してアセチルジヒドロリポ酸を形成し、アセチル基が転移され、ジヒドロリポ酸が酸化され、最終的に水素が酵素に渡されます。この反応サイクルでは、アセチルとNAD以外は酵素に強く結合しています。酵素複合体は動物組織や細菌から抽出できますが、大腸菌からの精製に関する研究がより多く行われています。この複合体は直径約30ナノメートルの多角体であり、3つの酵素それぞれが24分子含まれているようです。生理学的には、酸素消費性の糖が分解される際にピルビン酸からアセチルを形成する段階として極めて重要です。この酵素複合体と非常によく似た物質として、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体があります。

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDHC）

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDHC）は、ミトコンドリアマトリックスに存在する多酵素複合体です。PDHCは、ピルビン酸の不可逆的な酸化的脱炭酸反応を触媒し、アセチルCoAへ変換する律速酵素群であり、糖の好気的酸化とクエン酸回路および酸化的リン酸化を結びつけ、ミトコンドリア呼吸鎖のエネルギー代謝において重要な役割を果たします。

PDHC変異

PDHA1遺伝子の研究は進んでいます。現在までに82種類の変異が発見されており、その多くはナンセンス変異またはミスセンス変異で、43種類が報告されています。エクソン2を除き、エクソン3、7、8、11などで変異が見つかっており、特にエクソン3、7、8でナンセンス変異やミスセンス変異が多く、エクソン10および11では主に欠失や挿入変異が見られます。男性患者の大多数はナンセンス変異またはミスセンス変異を有し、女性は欠失または挿入変異を有しています。Naitoらは、リポ酸に反応した患者のPDHA1遺伝子変異として、H44R、R88S、G89S、R263G、V389fs、V71A、C101Fの各遺伝子座を報告しており、そのうちH44R、V71A、R88S、G89Sはエクソン3に位置し、PDHA1エクソン3変異患者はリポ酸治療により良好な反応を示すことが示唆されています。PDHA1遺伝子のエクソン8におけるR263G変異は、11人の患者で最も多く見られた変異でした。

臨床症状

PDHC欠損症は、ミトコンドリアエネルギー代謝障害の最も一般的な原因の一つです。また、小児の乳酸アシドーシスおよび早期発症の変性性神経疾患の最も一般的な原因でもあります。脳内のアセチルCoAのほぼ全てはピルビン酸由来であるため、PDHCの欠乏はしばしば様々な神経障害を引き起こします。Robinsonらの提唱した基準によれば、患者の臨床症状は3段階に分類されます。Ⅰ度：出生直後から重度の乳酸血症を呈し、PDHC活性が極めて低く、男児は胎児期より症状が現れ、流産、死産、先天性線条体低形成、低酸素性虚血性脳症などを引き起こし、新生児期早期に乳酸アシドーシスで死亡することが多い。Ⅱ度：乳酸血症はⅠ度より軽度で、出生時は正常、精神運動および身体発達の遅延がみられ、乳児期よりも小児期に死亡することが多く、わずかに10代まで生存する例もある。Ⅲ度：軽度の乳酸血症を呈し、PDHCの残存活性が20％以上ある。E3BP欠損患者の神経病理学的検査で最も多くみられる所見は、Leigh症候群、脳梁の菲薄化または欠損、基底核の対称性壊死性病変であり、E3BP欠損患者はPDHC酵素の残存活性が比較的高い傾向にあります。

参考文献

1. Yeaman SJ; 他．ウシ腎臓および心臓由来ピルビン酸デヒドロゲナーゼのリン酸化部位．Biochemistry. 1978年, 17巻 (12号): 2364–70.