アルファキナーゼファミリー、この異なるファミリーには、ほとんどの真核生物におけるeEF2K（真核生物伸長因子2キナーゼ）や、さまざまな門に存在する他の多くのキナーゼが含まれます。

eEF2Kは非典型的な「アルファキナーゼ」です

真核生物伸長因子2キナーゼ（eEF2K）は、数少ない非典型的な「アルファキナーゼ」メンバーの一つです。これは真核生物伸長因子2をリン酸化し、阻害することで、通常多くのエネルギーとアミノ酸を消費するタンパク質合成の伸長段階を遅らせます。eEF2Kの活性は通常、カルシウムおよびカルモジュリンに依存します。eEF2Kはまた、ラパマイシン標的タンパク質複合体1（mTORC1）などの同化シグナル伝達経路の下流の抑制シグナルを含む、他の多くの入力シグナルによっても調節されます。最新のデータは、eEF2Kががん細胞を栄養飢餓から保護するのを助け、また低酸素など他の場合にも細胞保護効果を持つことを示しています。eEF2Kが神経学的プロセス（学習や記憶など）やうつ病に関与していることを示す証拠も増えています。

eEF2Kの調節

Ca²⁺/CaMに依存することに加え、eEF2Kの活性はリン酸化によっても調節され、これはさまざまなシグナル伝達経路の下流にある複数の部位で起こります。eEF2Kの活性は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質1シグナルによって負に調節されます。このプロテインキナーゼ複合体は、ホルモン、成長因子、アミノ酸によって活性化され、mRNA翻訳およびリボソーム生合成を正に調節します。現在までに、mTORC1シグナルからeEF2Kへの3つの入力が同定されています。Ser366はS6キナーゼによってリン酸化され、これはmTORC1によってリン酸化および活性化されます。この部位でのリン酸化は、eEF2KをCa²⁺/CaM活性化に対して不応答にします。mTORC1はまたSer359のリン酸化も促進し、この部位の修飾はeEF2Kを強く阻害します。近位キナーゼの性質は完全には解明されていませんが、Cdc2/サイクリンBはSer359をリン酸化でき、mTORC1を介してアミノ酸によって制御されているようですが、インスリンが活性化されないため、例えばインスリンを介してそのリン酸化を媒介する可能性は低いです。このキナーゼです。CaM結合モチーフ直後のSer78も、mTORC1シグナルの活性化に応答してリン酸化されますが、近位キナーゼは不明です。ここでのリン酸化は、eEF2KとCaMの相互作用を著しく弱め、その活性化を弱めます。したがって、mTORC1は複数のリン酸化部位を介してeEF2Kを阻害し、翻訳伸長を促進します。これは、この経路が翻訳開始を促進する能力と相乗効果を発揮します。アミノ酸および同化/増殖刺激がEEF2Kの活性化を決定すると、タンパク質合成を刺激することができます。

eEF2Kはオートファジーを調節するか？

いくつかの研究によって提供されたデータは、eEF2Kをサイレンシングしたり、その活性を阻害したりすると、グリオーマ細胞の処理や2-DOGまたはAkt阻害剤MK-2206による栄養欠乏など、さまざまな条件下でオートファジー誘導が損なわれる可能性があることを示唆しています。また、eEF2Kが、栄養欠乏や成長因子阻害下でのアミノ酸飢餓や小胞体ストレスに応答して、マウス胚線維芽細胞や乳がん（MCF-7）細胞のオートファジー誘導を媒介する可能性があるとも報告されています。受容体型チロシンキナーゼeEF2Kのオートファジー促進作用は注目されています。

ChaKサブファミリー

TRPM7はChaKサブファミリーの代表的な例です。TRPM7（Transient Receptor Potential melastatin 7）は、カチオンチャネルとキナーゼ活性の二重機能を持つ膜貫通型タンパク質です。非選択的カチオンチャネルとして、開口後にMg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺などの二価カチオンの流入や、K⁺などの一価カチオンの流出を媒介できます。また、セリン/スレオニンキナーゼとして、基質や自身をリン酸化し、エピジェネティック因子としての役割を果たし、遺伝子発現調節などのプロセスに関与します。TRPM7は全身のあらゆる組織で発現しており、細胞内Mg²⁺恒常性、細胞移動、接着に関与しています。その独特な構造、幅広い機能、豊富な発現により、TRPM7は脳虚血、心血管疾患、がんなどの主要疾患治療のための有望な新規ターゲットとなっています。

図1. TRPM7のタンパク質構造。

参考文献

1. Kenney J W; 他。真核生物の伸長因子2キナーゼ：多様な役割を持つ特異な酵素。Advances in Biological Regulation, 2014, 55:15-27.