アルファキナーゼファミリー：この異なるファミリーには、多くの真核生物におけるeEF2K（真核生物翻訳伸長因子2キナーゼ）に加え、さまざまな門に属する多数の他のキナーゼが含まれる。

eEF2Kは非典型的な「アルファキナーゼ」である

真核生物翻訳伸長因子2キナーゼ（eEF2K）は、非典型的な「アルファキナーゼ」メンバーの一つであり、その数は限られている。eEF2Kは真核生物翻訳伸長因子2をリン酸化して阻害し、通常多量のエネルギーおよびアミノ酸を消費するタンパク質合成の伸長段階を減速させる。eEF2K活性は一般にカルシウムおよびカルモジュリンに依存する。さらにeEF2Kは、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1（mTORC1）などの同化（アナボリック）シグナル伝達経路下流の抑制性シグナルを含む、複数の入力シグナルによっても制御される。最新のデータは、eEF2Kが栄養飢餓からがん細胞を保護すること、また低酸素など他の状況においても細胞保護作用（サイトプロテクティブ効果）を有することを示している。さらに、学習・記憶などの神経学的プロセスおよびうつ病におけるeEF2Kの役割を示唆するエビデンスが増加している。

eEF2Kの制御

Ca²⁺/CaM依存性に加え、eEF2K活性はリン酸化によっても制御され、複数のシグナル伝達経路下流のいくつかの部位でリン酸化が生じる。eEF2K活性はmTORC1シグナルによって負に制御される。このプロテインキナーゼ複合体はホルモン、増殖因子およびアミノ酸により活性化され、mRNA翻訳およびリボソーム生合成を正に制御する。これまでに、mTORC1シグナルからeEF2Kへの入力として3つが同定されている。Ser366はS6キナーゼによりリン酸化され、S6キナーゼはmTORC1によりリン酸化・活性化される。この部位のリン酸化により、eEF2KはCa²⁺/CaMによる活性化に対して不応性となる。mTORC1はSer359のリン酸化も促進し、この部位の修飾はeEF2Kを強力に阻害する。近位キナーゼの性質は完全には解明されていない。Cdc2/サイクリンBはSer359をリン酸化し得て、mTORC1を介してアミノ酸により制御されるように見えるが、インスリンでは活性化されないため、例えばインスリンを介して当該キナーゼがSer359のリン酸化を媒介する可能性は低い。CaM結合モチーフ直後のSer78も、mTORC1シグナルの活性化に応答してリン酸化されるが、近位キナーゼは不明である。この部位のリン酸化はeEF2KとCaMの相互作用を著しく弱め、その結果として活性化を低下させる。したがって、mTORC1は複数のリン酸化部位を介してeEF2Kを阻害し、翻訳伸長を促進する。これは、本経路が翻訳開始を促進する能力と相乗的に作用する。アミノ酸および同化／増殖性刺激がeEF2K活性化を規定する場合、タンパク質合成を促進し得る。

eEF2Kはオートファジーを制御するか？

複数の研究により提示されたデータは、eEF2Kのサイレンシングまたはその活性阻害が、グリオーマ細胞の処理、あるいは2-DOGやAkt阻害剤MK-2206による栄養欠乏など、さまざまな条件下でのオートファジー誘導を障害し得ることを示唆している。また、eEF2Kが、アミノ酸飢餓または小胞体ストレスに応答して、マウス胚線維芽細胞のオートファジー誘導および乳がん（MCF-7）細胞のオートファジーを媒介し得ることも報告されている。受容体型チロシンキナーゼeEF2Kがオートファジー促進に果たす役割は注目に値する。

ChaKサブファミリー

TRPM7はChaKサブファミリーの典型的代表である。TRPM7（Transient Receptor Potential melastatin 7）は、陽イオンチャネル機能とキナーゼ活性という二重機能を有する膜貫通タンパク質である。非選択性陽イオンチャネルとして、開口後にMg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺などの二価陽イオンの流入およびK⁺などの一価陽イオンの流出を媒介し得る。セリン／スレオニンキナーゼとしては、基質および自己をリン酸化し得るほか、エピジェネティック因子として機能し、遺伝子発現制御などのプロセスに関与し得る。TRPM7は全身のあらゆる組織に発現し、細胞内Mg²⁺恒常性、細胞遊走および接着に関与する。その独特な構造、広範な機能、ならびに豊富な発現により、TRPM7は脳虚血、心血管疾患、がんなどの主要疾患に対する治療標的として有望な新規ターゲットである。

図1．TRPM7のタンパク質構造。

参考文献

1. Kenney J W; et al. Eukaryotic elongation factor 2 kinase, an unusual enzyme with multiple roles. Advances in Biological Regulation, 2014, 55:15-27.