アルファキナーゼファミリー

アルファキナーゼファミリー：この異なるファミリーには、ほとんどの真核生物におけるeEF2K（真核生物翻訳伸長因子2キナーゼ）に加え、さまざまな門に属する多数の他のキナーゼが含まれる。

主要サブファミリー

1. EEF2K：タンパク質翻訳のユニバーサルな制御因子。

真核生物翻訳伸長因子2キナーゼ（eEF-2 kinase／eEF-2K）は、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIII（CAMKIII）およびカルモジュリン依存性真核生物翻訳伸長因子2キナーゼとしても知られる。ヒトにおける酵素の一つであるeEF-2キナーゼは、カルモジュリン介在性シグナル伝達経路において高度に保存されたプロテインキナーゼであり、複数の上流シグナルをタンパク質合成の制御へと連結する。eEF-2キナーゼは真核生物翻訳伸長因子2（EEF2）をリン酸化し、その結果としてEEF2機能を阻害する。eEF-2Kの活性はカルシウムおよびカルモジュリンに依存する。eEF-2Kの活性化は逐次的な2段階機構により生じる。第1段階では、カルモジュリンが高親和性で結合してキナーゼドメインを活性化し、これによりThr-348の迅速な自己リン酸化が誘導される。第2段階では、Thr-348の自己リン酸化によりキナーゼのコンフォメーション変化が生じ、これはキナーゼドメイン内のアロステリックなリン酸結合ポケットへのリン酸化Thr-348の結合によって支持される可能性がある。これにより、基質である伸長因子2に対するeEF-2K活性が増強される。eEF-2KはSer-500の自己リン酸化によりカルシウム依存性活性を獲得し得る。しかし、活性を維持するためにはカルモジュリンが酵素に結合したままである必要がある。

臨床的意義

本キナーゼ活性は多くのがんで亢進しており、抗がん治療の有効な標的となり得る。また、eEF-2Kは、ケタミンによる神経細胞タンパク質合成の制御を介して、ケタミンにおける迅速な抗うつ作用に関与し得ることも示されている。

2. ChaK：機械感受性イオンチャネルとアルファキナーゼの脊椎動物特異的融合。

ChaK1は、塩基性イオンチャネルおよびセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。カルシウムおよびマグネシウム透過性の二価カチオンチャネルであり、マグネシウム恒常性および低酸素性神経細胞死の制御において中心的役割を担う。カルシウム流入を介して、MLKL下流におけるTNF誘導性ネクローシスに関与する。キナーゼ活性はチャネル機能に必須である。細胞の代謝状態に応じて、形質膜における二価カチオンフラックスを調節するという基本過程に関与する可能性がある。

図1. ChaK1のタンパク質構造。

進化

脊椎動物にはChaKが2種類（ChaK1およびChaK2）存在する。ChaKのチャネル部分には脊椎動物のオルソログが2つ存在し、無脊椎動物では通常1つのオルソログのみが存在することから、ChaKは反復的な遺伝子融合の結果であることが示唆される。このアルファキナーゼドメインはS. chlamydiaに相同体を有するように見えるが、ESTデータベースまたは遺伝子予測において関連するチャネルは見出されていない。

機能

CHAK1遺伝子の結晶構造はPKLフォールディングを示し、本ファミリーの多くのメンバーが触媒活性を有することが示されている。これらのチャネルはMgおよびCa選択性であり、機能解析は十分に行われているが、キナーゼドメインの役割は完全には解明されていない。TRPM6はMgセンサーとして作用しチャネルを調節し得る。またTRPM7では、チャネルのフラックスを介してCaがキナーゼ活性を調節することが示唆されている。

AlphaK1： 上皮細胞の小胞輸送および細菌代謝産物に応答したNFκB誘導に関与する後生動物キナーゼ。

AlphaK2：骨格筋および心筋に発現する脊椎動物特異的アルファキナーゼ。

参考文献

1. Ryazanov AG; et al. Identification of a new class of protein kinases represented by eukaryotic elongation factor-2 kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997, 94 (10): 4884-9.