アルファキナーゼファミリー

アルファキナーゼファミリー、この異なるファミリーには、ほとんどの真核生物におけるeEF2K（真核生物伸長因子2キナーゼ）や、さまざまな門に存在する他の多くのキナーゼが含まれます。

主なサブファミリー

1. EEF2K：タンパク質翻訳のユニバーサルレギュレーター。

真核生物伸長因子2キナーゼ（eEF-2キナーゼまたはeEF-2K）は、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIII（CAMKIII）およびカルモジュリン依存性真核生物伸長因子2キナーゼとしても知られています。ヒトの酵素の一つであるeEF-2キナーゼは、カルモジュリンを介したシグナル伝達経路において高度に保存されたプロテインキナーゼであり、複数の上流シグナルをタンパク質合成の調節に結びつけます。これは真核生物伸長因子2（EEF2）をリン酸化し、EEF2の機能を阻害します。eEF-2Kの活性はカルシウムとカルモジュリンに依存しています。eEF-2Kの活性化は、連続した2段階のメカニズムによって起こります。最初に、カルモジュリンが高親和性で結合し、キナーゼドメインを活性化し、Thr-348の急速な自己リン酸化を引き起こします。第2段階では、Thr-348の自己リン酸化がキナーゼの立体構造変化を引き起こし、これはキナーゼドメイン内のアロステリックなリン酸結合ポケットへのリン酸化Thr-348の結合によって支持される可能性があります。これにより、基質である伸長因子2に対するeEF-2Kの活性が増加します。eEF-2KはSer-500の自己リン酸化によってカルシウム依存的な活性を得ることができます。ただし、酵素の活性を維持するためにはカルモジュリンが結合したままである必要があります。

臨床的意義

このキナーゼ活性は多くのがんで増加しており、抗がん治療の有効な標的となる可能性があります。また、eEF-2Kがケタミンによる神経タンパク質合成の調節を介して、ケタミンの迅速な抗うつ作用に関与する可能性が示されています。

2. ChaK：脊椎動物特有の機械感受性イオンチャネルとアルファキナーゼの融合。

ChaK1は基本的なイオンチャネルおよびセリン／スレオニンプロテインキナーゼです。カルシウムおよびマグネシウム透過性の二価カチオンチャネルです。マグネシウム恒常性の調節や低酸素性神経細胞死の調節に中心的な役割を果たします。カルシウム流入を媒介することで、MLKLの下流でのTNF誘導性壊死性ネクローシスに関与します。キナーゼ活性はチャネル機能に不可欠です。細胞の代謝状態に応じて、原形質膜の二価カチオンフラックスを調節する基本的なプロセスに関与している可能性があります。

図1. ChaK1のタンパク質構造。

進化

脊椎動物には2つのChaK、すなわちChaK1とChaK2があります。Chakのチャネル部分は2つの脊椎動物オルソログを持ち、通常は1つの無脊椎動物オルソログを持つことから、Chaksは繰り返し遺伝子融合の結果であることが示唆されます。このアルファキナーゼドメインはS. chlamydiaにもホモログが存在するようですが、ESTデータベースや遺伝子予測では関連するチャネルは見つかっていません。

機能

CHAK1遺伝子の結晶構造はPKLフォールディングを示し、このファミリーの多くのメンバーが触媒活性を持つことが示されています。これらのチャネルはMgおよびCa選択的であり、完全に機能的に研究されていますが、キナーゼドメインの役割は完全には解明されていません。TRPM6はMgセンサーとして機能しチャネルを調節することができ、またTRPM7ではCaがチャネルのフラックスを介してキナーゼ活性を調節することが示唆されています。

AlphaK1： 上皮細胞の小胞輸送および細菌代謝産物に応答したNFkB誘導に関与する後生動物のキナーゼ。

AlphaK2： 骨格筋および心筋に発現する脊椎動物特有のアルファキナーゼ。

参考文献

1. Ryazanov AG; 他．真核生物の伸長因子2キナーゼによって代表される新しいクラスのプロテインキナーゼの同定．アメリカ合衆国科学アカデミー紀要 1997年, 94 (10): 4884-9.