アルファキナーゼファミリー

アルファキナーゼファミリー、この異なるファミリーには、ほとんどの真核生物におけるeEF2K（真核伸長因子2キナーゼ）や、さまざまな門における多くの他のキナーゼが含まれます。

主要サブファミリー

1. EEF2K: タンパク質翻訳の普遍的調節因子。

真核伸長因子2キナーゼ（eEF-2キナーゼまたはeEF-2K）、別名カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIII（CAMKIII）およびカルモジュリン依存性真核伸長因子2キナーゼ。ヒトの酵素の一つであるeEF-2キナーゼは、カルモジュリン媒介のシグナル伝達経路において高度に保存されたタンパク質キナーゼであり、複数の上流シグナルをタンパク質合成の調節に結びつけます。これは真核伸長因子2（EEF2）をリン酸化し、EEF2の機能を抑制します。eEF-2Kの活性はカルシウムとカルモジュリンに依存しています。eEF-2Kの活性化は、逐次的な二段階メカニズムを通じて行われます。まず、カルモジュリンが高い親和性でキナーゼドメインを活性化し、これがThr-348の迅速な自己リン酸化を引き起こします。第二段階では、Thr-348の自己リン酸化がキナーゼの構造変化を引き起こし、これはリン酸化Thr-348がキナーゼドメインのアロステリックリン酸結合ポケットに結合することによって支持される可能性があります。これにより、基質である伸長因子2に対するeEF-2Kの活性が増加します。eEF-2KはSer-500の自己リン酸化を通じてカルシウム依存的な活性を得ることができます。しかし、カルモジュリンはその活性を維持するために酵素に結合し続ける必要があります。

臨床的意義

キナーゼ活性は多くの癌で増加しており、抗癌治療の効果的なターゲットとなる可能性があります。また、eEF-2Kはケタミンによる神経細胞のタンパク質合成の調節を通じて、迅速な抗うつ作用を果たす可能性があることが示されています。

2. ChaK: 脊椎動物特有の機械感覚イオンチャネルとアルファキナーゼの融合。

ChaK1基本イオンチャネルおよびセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ。カルシウムおよびマグネシウム透過性の二価カチオンチャネル。マグネシウムの恒常性と低酸素神経細胞死の調節において中心的な役割を果たします。カルシウムの流入を媒介することにより、MLKLの下流でTNF誘導性壊死に関与します。キナーゼ活性はチャネル機能に不可欠です。これは、細胞の代謝状態に応じて細胞膜の二価カチオンフラックスを調節する基本的なプロセスに関与している可能性があります。

図1. ChaK1のタンパク質構造。

進化

脊椎動物には2つのChaKがあります：ChaK1とChaK2。Chakのチャネル部分には2つの脊椎動物オルソログがあり、通常は単一の無脊椎動物オルソログが存在し、これはChaksが繰り返しの遺伝的融合の結果であることを示しています。このアルファキナーゼドメインはS.クラミジアにホモログがあるようですが、ESTデータベースや遺伝子予測では関連するチャネルは見つかりませんでした。

機能

CHAK1遺伝子の結晶構造はPKLの折りたたみを示しており、このファミリーの多くのメンバーが触媒活性を持つことが示されています。これらのチャネルはMgおよびCa選択的であり、完全に機能的に研究されていますが、キナーゼドメインの役割は完全には理解されていません。TRPM6はMgセンサーとして機能し、チャネルを調節することができます。また、TRPM7ではCaがチャネルのフラックスを通じてキナーゼ活性を調節することが示唆されています。

AlphaK1: 上皮細胞の小胞輸送および細菌代謝物に応答したNFkB誘導に関与する多細胞生物のキナーゼ。

AlphaK2: 骨格筋および心筋に発現する脊椎動物特有のアルファキナーゼ。

参考文献

1. Ryazanov AG; et al. Identification of a new class of protein kinases represented by eukaryotic elongation factor-2 kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997, 94 (10): 4884-9.