真核生物伸長因子2キナーゼ（eEF2K）は、数少ない非典型的な「αキナーゼ」メンバーの一つです。eEF2Kは真核生物伸長因子2をリン酸化し、その働きを阻害することで、通常多くのエネルギーとアミノ酸を消費するタンパク質合成の伸長段階を遅らせます。eEF2Kの活性は通常、カルシウムとカルモジュリンに依存しています。eEF2Kは、ラパマイシン標的タンパク質複合体1などのアナボリックシグナル経路下流の抑制シグナルを含む、他の多くの入力シグナルによっても調節されます。最新のデータでは、eEF2Kががん細胞を栄養飢餓から保護するのを助け、低酸素など他の状況でも細胞保護効果を持つことが示されています。eEF2Kが神経学的プロセス（学習や記憶など）やうつ病に関与していることを示す証拠も増えています。

eEF2Kは非典型的な「αキナーゼ」である

真核生物伸長因子2キナーゼ（eEF2K）は、「αキナーゼ」と呼ばれる非典型的なタンパク質キナーゼ群に属し、ヒトゲノムには6つのメンバーが存在します。αキナーゼは、主要なタンパク質キナーゼスーパーファミリーとは配列の類似性がありませんが、立体構造には限定的な類似性を示します。eEF2Kは、Ca²⁺イオンに依存して活性化される唯一のαキナーゼです。eEF2Kの唯一知られている基質はeExtender eEF2です。他の5つのファミリーメンバーの活性や基質の調節についてはほとんど分かっていません。eEF2のThr56残基のリン酸化はリボソームへの結合を弱めるため、eEF2KはeEF2を阻害し、伸長速度を遅らせる役割を果たします。この残基は隣接する配列とともに非常に保存されており、発芽酵母でも同様です。しかし、eEF2Kのホモログは多くの真核生物、例えば菌類、植物、節足動物には存在しません。線虫や酵母で見られるeEF2のホモログは、異なるキナーゼRck2によって同等のThr56がリン酸化されます。カルモジュリン（CaM）はCa²⁺イオンをeEF2Kに活性化させます。カルモジュリン（CaM）は最大4つのCa²⁺イオンと結合し、eEF2Kの触媒ドメインN末端付近の領域と相互作用します。Ca²⁺/CaMがeEF2Kを活性化するメカニズムは不明です。他のCa/CaMキナーゼでは、自己抑制ヘリックス構造が活性部位から除去されることで活性化が起こりますが、eEF2Kがこの調節モチーフを持つかどうかは明らかではありません。eEF2Kの全体構造は図1に示されています。CaM結合モチーフのN末端約80残基の領域を除去するとeEF2K活性が高まることから、この領域が調節的役割を果たしている可能性があります。触媒ドメインはヒトeEF2Kでは約125-320残基を含みます。C末端は活性に必要な自己リン酸化部位（Thr348）です。Dictyostelium discoideumのミオシン重鎖キナーゼA（MHCK A）では、別のαキナーゼにおける対応する残基（同じく自己リン酸化スレオニン）は「リン酸結合バッグ」で停止し、活性型コンフォメーションの生成を助けるようです。配列アラインメントから、同様のメカニズムがeEF2Kにも適用される可能性が示唆されます。eEF2Kは他にもSer445やSer500などの部位で自己リン酸化されることが報告されています。

eEF2Kの安定性制御

eEF2Kタンパク質は、乳がん細胞の通常の酸素供給下やhsp90阻害に応答して、プロテアソーム依存的経路によって分解されます。また、hsp90阻害はeEF2Kのパートナーとして作用します。遺伝毒性ストレス後、eEF2Kは活性化され、その後再びプロテアソーム依存的メカニズムで分解されます。これらの著者は、この分解にはユビキチンリガーゼSCF（bTrCP）（Skp1-Cul1-Fboxタンパク質、b-transducerリピート含有タンパク質）が必要であることを示しています。eEF2Kの迅速な活性化は、タンパク質合成の一時的な減速をもたらすと考えられています。後のeEF2K分解は、細胞が再び細胞周期に入るために必要です。この場合、eEF2Kの分解にはSer445の自己リン酸化部位が必要であり、これは典型的なbTrCP結合モチーフまたはリン酸デヒドロリボ核酸の一部を形成します。このようなモチーフは通常2つのリン酸残基を含むため、eEF2KのSer441のリン酸化もこのメカニズムで分解される可能性があります。多くの場合、eEF2Kの一過性の活性化が観察され、その後分解され、eEF2のリン酸化が減少します。eEF2リン酸化の一過性増加機能を理解するにはさらなる研究が必要です。

参考文献

1. Kenney J W; 他．真核生物伸長因子2キナーゼ：多様な役割を持つ特異な酵素．Advances in Biological Regulation，2014年，55:15-27．