真核伸長因子2キナーゼ（eEF2K）は、数少ない非典型的な「αキナーゼ」メンバーの一つです。eEF2Kは真核伸長因子2をリン酸化し、抑制することで、通常多くのエネルギーとアミノ酸を消費するタンパク質合成の伸長段階を遅らせます。eEF2Kの活性は通常、カルシウムとカルモジュリンに依存しています。eEF2Kは、哺乳類のラパマイシン標的複合体1のような、同化シグナル伝達経路の下流のシグナルを抑制することを含む、他の多くの入力シグナルによっても調節されます。最新のデータは、eEF2Kが癌細胞を栄養飢餓から保護し、低酸素を含む他のケースでも細胞保護効果を持つことを示しています。増加する証拠は、eEF2Kが神経学的プロセス（学習や記憶など）やうつ病における役割を示しています。

eEF2Kは非典型的な「αキナーゼ」です

真核伸長因子2キナーゼ（eEF2K）は、「αキナーゼ」と呼ばれる非典型的なタンパク質キナーゼのグループに属し、ヒトゲノムには6つのメンバーがあります。αキナーゼは主要なタンパク質キナーゼスーパーファミリーとの配列類似性はありませんが、限られた三次元構造の類似性を示します。eEF2Kは、Ca²⁺イオンに依存する唯一のαキナーゼです。eEF2Kの唯一の既知の基質はeExtender eEF2です。他の5つのファミリーメンバーやその基質の活性の調節についてはほとんど知られていません。Thr56でのeEF2のリン酸化は、リボソームへの結合を弱めるため、eEF2KはeEF2を抑制し、伸長速度を遅らせる役割を果たします。この残基は、発芽酵母においても隣接する配列と非常に保存されています。しかし、eEF2Kのホモログは多くの場所には存在しません。真核生物、例えば真菌、植物、節足動物などです。線虫や酵母で見つかるeEF2のホモログは、異なるキナーゼRck2によって同等のThr56でリン酸化されることができます。カルモジュリン（CaM）は、Ca²⁺イオンを供与してeEF2Kを活性化します。カルモジュリン（CaM）は最大4つのCa²⁺イオンと結合し、eEF2Kの触媒ドメインのN末端近くの領域と相互作用します。Ca²⁺/CaMがeEF2Kを活性化するメカニズムは不明です。他のいくつかのCa/CaMキナーゼでは、活性部位から自己抑制ヘリックス機能を除去することによって活性化が起こります。しかし、eEF2Kがこの調節モチーフを含むかどうかは不明です。eEF2Kの全体的なレイアウトは図1に示されています。CaM結合モチーフのN末端にある約80残基の領域を除去することでeEF2Kの活性が向上することが示唆されており、これは調節的な役割を果たす可能性があります。触媒ドメインはヒトeEF2Kで約125-320残基を含みます。C末端は活性に必要な自己リン酸化部位（Thr348）です。ディクチオステリウム・ディスコイデウムのミオシン重鎖キナーゼA（MHCK A）では、別のαキナーゼにおける対応する残基（自己リン酸化されたスレオニン）も「リン酸結合バッグ」で止まることが明らかになっており、活性コンフォメーションの生成を助けます。配列アラインメントは、同様のメカニズムがeEF2Kにも適用可能であることを示しています。eEF2Kは、報告においてSer445やSer500を含む他の部位でも自己リン酸化されます。

eEF2Kの安定性の制御

eEF2Kタンパク質は、乳癌細胞の通常の酸素供給中またはhsp90の抑制に応じて、プロテアソーム依存経路によって分解され、hsp90の抑制はeEF2Kのパートナーとして機能します。遺伝子毒性ストレス後、eEF2Kは活性化され、その後再びプロテアソーム依存メカニズムを通じて分解されます。これらの著者は、この分解がユビキチンリガーゼSCF（bTrCP）（Skp1-Cul1-Fboxタンパク質、b-トランスデューサーリピートを含むタンパク質）を必要とすることを示しています。一部の人々は、eEF2Kの迅速な活性化がタンパク質合成の一時的な減速を提供できると考えています。その後のeEF2Kの分解は、細胞が細胞周期に再入することを必要とします。この場合、eEF2Kの分解には、典型的なbTrCP結合モチーフまたはリン酸デヒドロリボ核酸の一部を形成するSer445の自己リン酸化部位が必要です。このようなモチーフは通常2つのリン酸残基を含むことを考慮すると、eEF2KのSer441リン酸化もこのメカニズムによって分解される可能性が高いです。多くの場合、eEF2Kの一時的な活性化が観察され、その後分解され、eEF2のリン酸化が減少します。eEF2リン酸化の一時的に増加する機能を理解するためには、さらなる研究が必要です。

参考文献

1. Kenney J W; et al. Eukaryotic elongation factor 2 kinase, an unusual enzyme with multiple roles. Advances in Biological Regulation, 2014, 55:15-27.