TRPM7はChaKサブファミリーの典型的な代表です。TRPM7（Transient Receptor Potential melastatin 7）は、カチオンチャネルとキナーゼ活性の二重機能を持つ膜貫通タンパク質です。非選択的カチオンチャネルとして、開くとMg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺などの二価カチオンの流入と、K+などの一価カチオンの流出を媒介することができます。シルク/スレオニンキナーゼとして、基質や自身をリン酸化し、エピジェネティック因子の役割を果たし、遺伝子発現調節やその他のプロセスに参加することができます。TRPM7は体のすべての組織で発現しており、細胞内のMg²⁺ホメオスタシス、細胞移動、接着に関与しています。独特の構造、広範な機能、豊富な発現により、TRPM7は脳虚血、心血管疾患、癌などの主要な疾患の治療に向けた有望な新しいターゲットとなっています。

TRPM7の発現と構造的特徴

ヒトゲノムにおいて、TRPM7遺伝子は15番染色体に位置し、39のエクソンから構成され、合計1865のアミノ酸をコードしています。TRPM7は哺乳類の臓器に広く分布しており、脳、心臓、腎臓、肺、腸、精巣などの成体マウスの臓器では最も高く発現しているTRPチャネルです。他のTRPチャネルメンバーと比較して、TRPM7は背根神経節で最も豊富に発現しています。マウスの胚発生の異なる段階において、TRPM7の発現レベルにも顕著な違いが見られました：胚発生の18日目にピークに達し、出生後4日目に再び発現のピークが現れ、その後マウスの成体まで発現レベルを維持することができました。TRPM7チャネルは細胞膜を横断するチャネルタンパク質の一種で、ヘテロテトラマーの形で存在します。細胞膜上に6回の膜貫通構造（S1-S6）があり、チャネルの開口部はS5とS6の間に形成されます；E1047またはY1049はチャネルのCa²⁺に対する感受性に影響を与えることができます。N末端とC末端は細胞膜内に位置しています。N末端は主に4つのTPMファミリー相同ドメイン（Melastatin Ho-mology Domain, MHD）、コイルドメイン（CC）、およびプロテインキナーゼドメインから構成されています。TRPボックスは、約25のアミノ酸残基からなる高度に保存されたプロリンリッチドメインで、PIP2と相互作用してTRPチャネルの機能を共同で調節します；CCドメインの追加はTRPM7サブユニットの形成を媒介し、ソーステトラマーもチャネル部分のMg·NTP複合体に対する感受性に影響を与えることができます；C末端のプロテインキナーゼドメインは非典型的なα-キナーゼ構造であり、自身と基質をリン酸化するだけでなく、活性化されたカスパーゼによって切断され、自己リン酸化活性に影響を与えずにイオンチャネル機能を強化します。TPM7キナーゼドメインは1580から1863のアミノ酸残基から構成され、その中の1781から1799のアミノ酸配列には保存されたATP結合モチーフが含まれています；H1751、H1808、C1804、およびC1810はZn²⁺と複合体を形成してZn²⁺結合モチーフを形成します。キナーゼの安定性を維持することは重要であり、K1646、D1765、Q1767、およびD1775はキナーゼ活性に必要です。さらに、1553から1562のアミノ酸残基はセリン/プロリンリッチタブレットセグメントを構成し、1563から1670のアミノ酸残基は二量体化領域を構成します。

図1. TRPM7のタンパク質構造。

機能

ショウジョウバエの一過性受容体電位（trp）タンパク質の哺乳類ホモログTRPは、細胞へのカルシウムの侵入を媒介するイオンチャネルであると考えられています。TRP-PLIKは、イオンチャネルでありながらキナーゼでもあるタンパク質です。チャネルとしては、カルシウムと一価カチオンを導電し、細胞を脱分極させ、細胞内カルシウムを増加させます。キナーゼとしては、自身と他の基質をリン酸化することができます。キナーゼ活性はチャネル機能に必要であり、細胞内ATPおよびキナーゼ変異体への依存性によって示されています。

TRPM7と癌

TRPM7と癌 TRPM7は、さまざまな癌細胞の成長、増殖、分化、移動に関与しています。例えば、TRPM7の発現を減少させることで、膀胱癌や前立腺癌などの癌細胞の増殖と浸潤を抑制することができます。したがって、TRPM7は癌のターゲットの一つとしても挙げられています。さらに、TRPM7はCa²⁺およびMg²⁺に対して特異的に透過性があるため、癌に近い存在となっています。例えば、TR148多型点変異T1482Iは遺伝性筋萎縮症および麻痺性認知症の症状を悪化させ、Ca²⁺とMg²⁺の比率が増加すると病気のリスクが高まります。

参考文献

1. Ryazanov AG; et al. Identification of a new class of protein kinases represented by eukaryotic elongation factor-2 kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997, 94 (10): 4884-9.
2. Runnels LW; et al. The TRPM7 channel is inactivated by PIP(2) hydrolysis. Nat. Cell Biol. 2002,4 (5): 329-36.