TRPM7はChaKサブファミリーの代表的分子である。TRPM7（Transient Receptor Potential melastatin 7）は、カチオンチャネル機能とキナーゼ活性という二重機能を有する膜貫通タンパク質である。非選択性カチオンチャネルとしては、開口後にMg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺などの二価カチオンの流入、およびK⁺などの一価カチオンの流出を媒介する。セリン／スレオニンキナーゼとしては、基質および自己をリン酸化し、さらにエピジェネティック因子としての役割を担って遺伝子発現制御などの過程に関与し得る。TRPM7は全身のあらゆる組織に発現し、細胞内Mg²⁺恒常性、細胞遊走、接着に関与する。その特異な構造、広範な機能、豊富な発現から、TRPM7は脳虚血、心血管疾患、がんなどの主要疾患に対する治療標的として有望である。

TRPM7の発現および構造的特徴

ヒトゲノムにおいてTRPM7遺伝子は第15染色体上に位置し、39個のエクソンから構成され、全1865アミノ酸をコードする。TRPM7は哺乳類の臓器に広く分布し、脳、心臓、腎臓、肺、腸、精巣などの成体マウス臓器において最も高発現するTRPチャネルである。他のTRPチャネルメンバーと比較して、TRPM7は後根神経節で最も豊富に発現する。マウス胚発生の各段階においてもTRPM7の発現レベルは有意に異なり、胚発生18日目にピークに達し、生後4日目に再度発現ピークが認められ、その後は成体期まで発現レベルを維持し得る。TRPM7チャネルは細胞膜を貫通し、ヘテロ四量体として存在するチャネルタンパク質である。細胞膜上に6回膜貫通構造（S1～S6）を有し、チャネル孔はS5とS6の間に形成される。E1047またはY1049はチャネルのCa²⁺感受性に影響し得る。N末端およびC末端はいずれも細胞膜内側に位置する。N末端は主として4つのTPMファミリー相同性ドメイン（Melastatin Homology Domain、MHD）からなる。C末端にはコイルドコイル（CC）ドメインおよびプロテインキナーゼドメインが存在する。TRPボックスは約25残基からなる高度に保存されたプロリンリッチドメインで、PIP2と相互作用してTRPチャネル機能を協調的に制御する。CCドメインの付加はTRPM7サブユニットの会合と四量体形成を媒介し、またチャネル部位のMg・NTP複合体に対する感受性にも影響し得る。C末端のプロテインキナーゼドメインは非典型的なαキナーゼ構造であり、自己および基質をリン酸化できるだけでなく、活性化カスパーゼにより切断され、自己リン酸化活性に影響を与えることなくイオンチャネル機能を増強し得る。TRPM7キナーゼドメインは1580～1863番目のアミノ酸残基から構成され、そのうち1781～1799番目の配列には保存されたATP結合モチーフが含まれる。H1751、H1808、C1804、C1810はZn²⁺と複合体を形成してZn²⁺結合モチーフを構成し、キナーゼの安定性維持に重要である。K1646、D1765、Q1767、D1775はキナーゼ活性に必須である。さらに、1553～1562番目のアミノ酸残基はセリン／プロリンリッチ領域を構成し、1563～1670番目のアミノ酸残基は二量体化領域を構成する。

図1. TRPM7のタンパク質構造。

機能

ショウジョウバエの一過性受容体電位（trp）タンパク質の哺乳類ホモログであるTRPは、細胞内へのカルシウム流入を媒介するイオンチャネルであると考えられている。TRP-PLIKは、イオンチャネルとキナーゼの両方の機能を有するタンパク質である。チャネルとしてはカルシウムおよび一価カチオンを伝導し、細胞を脱分極させ、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。キナーゼとしては自己および他の基質をリン酸化できる。細胞内ATPへの依存性およびキナーゼ変異体で示されるように、キナーゼ活性はチャネル機能に必要である。

TRPM7とがん

TRPM7は、各種がん細胞の増殖、分化、遊走に関与する。例えば、TRPM7の発現を低下させると、膀胱がんや前立腺がんなどのがん細胞の増殖および浸潤が抑制され得る。このため、TRPM7はがん治療標的の一つとしても位置付けられている。さらに、TRPM7はCa²⁺およびMg²⁺に対して特異的な透過性を有することから、がんとの関連性がより示唆される。例えば、TR148多型の点変異T1482Iは遺伝性筋萎縮および麻痺性認知症の症状を増悪させ、Ca²⁺とMg²⁺の比率が上昇すると疾患リスクが増加する。

参考文献

1. Ryazanov AG; et al. Identification of a new class of protein kinases represented by eukaryotic elongation factor-2 kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997, 94 (10): 4884-9.
2. Runnels LW; et al. The TRPM7 channel is inactivated by PIP(2) hydrolysis. Nat. Cell Biol. 2002,4 (5): 329-36.