TRPM7はChaKサブファミリーの代表的なメンバーです。TRPM7（Transient Receptor Potential melastatin 7）は、カチオンチャネルとキナーゼ活性という二重の機能を持つ膜貫通型タンパク質です。非選択的カチオンチャネルとして、Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺などの二価カチオンの流入や、K+などの一価カチオンの流出を開口後に媒介します。また、セリン／スレオニンキナーゼとして、基質や自身をリン酸化することができ、エピジェネティック因子としての役割を果たし、遺伝子発現調節などのプロセスに関与します。TRPM7は全身のあらゆる組織で発現しており、細胞内Mg²⁺の恒常性維持、細胞移動、接着に関与しています。その独特な構造、幅広い機能、豊富な発現により、TRPM7は脳虚血、心血管疾患、がんなどの主要な疾患治療のための有望な新規ターゲットとなっています。

TRPM7の発現および構造的特徴

ヒトゲノムにおいて、TRPM7遺伝子は15番染色体上に位置し、39個のエクソンから構成され、合計1865個のアミノ酸をコードしています。TRPM7は哺乳類の臓器に広く分布しており、成体マウスの脳、心臓、腎臓、肺、腸、精巣などの臓器で最も高発現しているTRPチャネルです。他のTRPチャネルメンバーと比較して、TRPM7は後根神経節で最も豊富に発現しています。マウス胚発生の異なる段階においても、TRPM7の発現レベルには顕著な違いが見られ、胚発生18日目にピークに達し、出生後4日目にも再び発現のピークが現れ、その後成体マウスまで発現レベルを維持できます。TRPM7チャネルは細胞膜を横断するチャネルタンパク質で、ヘテロテトラマーの形態で存在します。細胞膜上では6回膜貫通構造（S1-S6）を持ち、チャネルの開口部はS5とS6の間に形成されます。E1047またはY1049はチャネルのCa²⁺感受性に影響を与えることができます。N末端およびC末端は細胞膜内に位置し、N末端は主に4つのTPMファミリーホモロジードメイン（Melastatin Homology Domain, MHD）で構成されています。コイルドコイルドメイン（CC）およびプロテインキナーゼドメインも含まれます。TRPボックスは約25個のアミノ酸残基からなる高度に保存されたプロリンリッチドメインで、PIP2と相互作用し、TRPチャネルの機能を共同で調節します。CCドメインの付加により、TRPM7サブユニットおよびテトラマーの形成を媒介でき、またチャネル部分のMg・NTP複合体への感受性にも影響を与えます。C末端のプロテインキナーゼドメインは非典型的なα-キナーゼ構造であり、自身および基質のリン酸化だけでなく、活性化カスパーゼによって切断され、自己リン酸化活性に影響を与えずにイオンチャネル機能を強化します。TPM7キナーゼドメインは1580から1863番目のアミノ酸残基で構成され、そのうち1781から1799番目のアミノ酸配列には保存されたATP結合モチーフが含まれています。H1751、H1808、C1804、C1810はZn²⁺と複合体を形成し、Zn²⁺結合モチーフを構成し、キナーゼの安定性維持に重要です。K1646、D1765、Q1767、D1775はキナーゼ活性に必要です。さらに、1553から1562番目のアミノ酸残基はセリン／プロリンリッチセグメントを構成し、1563から1670番目のアミノ酸残基はダイマー化領域を構成します。

図1. TRPM7のタンパク質構造。

機能

ショウジョウバエの一過性受容体電位（trp）タンパク質の哺乳類ホモログTRPsは、細胞内へのカルシウム流入を媒介するイオンチャネルであると考えられています。TRP-PLIKは、イオンチャネルとキナーゼの両方の機能を持つタンパク質です。チャネルとしては、カルシウムおよび一価カチオンを伝導し、細胞を脱分極させ、細胞内カルシウムを増加させます。キナーゼとしては、自身および他の基質をリン酸化することができます。キナーゼ活性はチャネル機能に必要であり、細胞内ATPおよびキナーゼ変異体への依存性によって示されています。

TRPM7とがん

TRPM7とがん TRPM7は様々ながん細胞の成長、増殖、分化、移動に関与しています。例えば、TRPM7の発現を減少させることで、膀胱がんや前立腺がんなどのがん細胞の増殖や浸潤を抑制することができます。そのため、TRPM7はがんのターゲットの一つとしても挙げられています。さらに、TRPM7はCa²⁺およびMg²⁺に対して特有の透過性を持つため、がんとの関連性がより高くなっています。例えば、TR148多型点変異T1482Iは遺伝性筋萎縮症および麻痺性認知症の症状を悪化させ、Ca²⁺とMg²⁺の比率が増加すると疾患リスクが高まります。

参考文献

1. Ryazanov AG; 他。真核生物の伸長因子2キナーゼによって代表される新しいクラスのプロテインキナーゼの同定。アメリカ合衆国科学アカデミー紀要 1997年、94巻（10号）：4884-9。
2. Runnels LW; 他。TRPM7チャネルはPIP(2)加水分解によって不活性化される。Nat. Cell Biol. 2002年、4巻（5号）：329-36。