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MKNサブファミリー

ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）インタラクティングキナーゼ（MKN）は、がん遺伝子性のMAPK（ERK）シグナル伝達経路によって活性化されます。これらは、リボソームをmRNAにリクルートし、その翻訳を媒介するタンパク質である真核生物翻訳開始因子（eIF）4Eをリン酸化します。重要なことに、eIF4Eの過剰発現は細胞を形質転換させることができ、その機能は第二のがん遺伝子性経路（ラパマイシン標的複合体1）によって制御されています。

MAPK（ERK）シグナル伝達経路

MAPK/ERK経路（Ras-Raf-MEK-ERK経路とも呼ばれる）は、細胞表面受容体から核内のDNAへ信号を伝達する細胞内のタンパク質連鎖です。信号は、シグナル分子が細胞表面の受容体に結合することで始まり、核内のDNAがタンパク質を発現し、細胞分裂などの特定の変化を引き起こすことで終わります。この経路には、MAPK（ミトジェン活性化プロテインキナーゼ、元々はERK、細胞外シグナル制御キナーゼと呼ばれる）など多くのタンパク質が含まれ、隣接するタンパク質にリン酸基（リン酸化）を付加することで情報伝達を行い、このタンパク質は「オン」または「オフ」スイッチとして機能します。経路内のタンパク質が変異すると、「オン」または「オフ」の状態で固定されることがあり、これは多くのがんの発生に必要なステップです。MAPK/ERK経路の構成要素はがん細胞内に見られます。「オン」または「オフ」スイッチを逆転させることができる薬剤が、がん治療として研究されています。

イントロダクション

MAPKインタラクティングプロテインキナーゼ1（MAPn）インタラクティングキナーゼ1（MKN）は、細菌の古典的MAPK調節タンパク質発現ライブラリーの研究中に発見されました。MKN1は、真核生物翻訳開始因子（eIF4E）やsprouty2など、複数の基質のリン酸化を調節します。sprouty2は、成長因子受容体結合タンパク質2（GRB2）に結合することでRas/ERKシグナル伝達経路を阻害することができます。他の研究者は、eIF4EがBcl-2発現を促進することで抗アポトーシス効果を発揮できることを発見しました。sprouty2とeIF4Eの両方がMKNによってリン酸化され、MKNによって調節されます。MKNがsprouty2をリン酸化すると、sprouty2の安定性を保護し、c-Cblへの結合による分解を防ぐことができます。MKNはこの経路を介してeIF4Eをリン酸化し、eIF4F翻訳開始複合体の形成を促進し、TNF-αなど特定のmRNAのリボソームへのリクルートを促進します。最近の研究では、MKNがさまざまな腫瘍の発生や進展と密接に関連していることが示されています。

MAPK

MAPKは、細胞表面から核内部へのシグナル伝達の重要な伝達因子です。ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は、サイトカイン、神経伝達物質、ホルモン、細胞ストレス、細胞接着など、さまざまな細胞外刺激によって活性化されるセリン・スレオニンプロテインキナーゼ群です。MAPKは、培養細胞が成長因子などのミトジェンによって活性化されたときに同定されたことから命名されました。すべての真核細胞はMAPKを発現できます。MAPK経路の基本構成は、酵母からヒトまで保存されている三段階キナーゼモデルであり、MAPKキナーゼキナーゼキナーゼ（MKKK）、MAPキナーゼキナーゼ（MKK）、MAPKが含まれます。これら三つのキナーゼは順次活性化され、多くの重要な細胞生理学的・病理学的プロセス（細胞成長、分化、環境ストレス適応、炎症反応など）を調節します。ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ、MAPK）カスケードは、真核生物のシグナル伝達ネットワークにおける重要な経路の一つであり、遺伝子発現調節や細胞質機能活動に重要な役割を果たします。MAPKカスケードは、MAP3K-MAP2K-MAPKの三種類のプロテインキナーゼからなり、順次リン酸化を通じて上流のシグナルを下流の応答分子へ伝達します。MAPKはCMGC（CDK/MAPK/GSK3/CLK）キナーゼグループに属します。MAPKに最も近い関連タンパク質はサイクリン依存性キナーゼ（CDK）です。

Protein structure of MAPK. 図1. MAPKのタンパク質構造。

MAPK経路

MAPK経路は、細胞増殖、ストレス、炎症、分化、機能同期、形質転換、アポトーシスの共通クロスオーバー経路の一つです。受容体、Gタンパク質/小型G、プロテインキナーゼ、転写因子からなるシグナルネットワークを通じて、細胞外シグナルを細胞内に伝達し、細胞増殖、分化、がん化、転移、アポトーシスなどに関与します。異なる成長刺激やストレス刺激は、異なる細胞で、異なる細胞骨格に制限された異なるシグナル伝達経路を通じて多様な効果を生み出します。MAPKの活性化は、細胞内リン酸化カスケードの最終段階です。古典的なMAPKカスケードは、MAPKKKK（Ras、Rhoなど）-MAPKKキナーゼ（MAPKKK）-MAPKKセリン/スレオニンリン酸化-活性化されたMAPKKがMAPKスレオニン/チロシン二重リン酸化を行いMAPKを活性化します。MAPKシグナル伝達経路のエンハンサーは、MAPKKK、MAPKK、MAPKと結合でき、上流キナーゼによる活性化能力を高めます。

参考文献：

  1. Xie, J; 他．MAPキナーゼ相互作用キナーゼ（MNKs）を腫瘍学における標的として．Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2019