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MKNサブファミリー

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）相互作用キナーゼ（MKN）は、がん原性のMAPK（ERK）シグナル伝達経路によって活性化される。MKNは、mRNAへのリボソームのリクルートを担い翻訳を媒介するタンパク質である真核生物翻訳開始因子（eIF）4Eをリン酸化する。重要な点として、eIF4Eの過剰発現は細胞を形質転換させ得ること、またその機能は第二のがん原性経路（mTORC1：mechanistic target of rapamycin complex 1）によって制御されることである。

MAPK（ERK）シグナル伝達経路

MAPK/ERK経路（Ras-Raf-MEK-ERK経路とも呼ばれる）は、細胞膜上受容体から核内DNAへシグナルを伝達する細胞内のタンパク質カスケードである。シグナルは、シグナル分子が細胞表面の受容体に結合することで開始し、核内DNAがタンパク質を発現して細胞に特定の変化（例：細胞分裂）を引き起こすことで終結する。本経路には多くのタンパク質が含まれ、その中でもMAPK（mitogen-activated protein kinase；当初はERK：extracellular signal-regulated kinaseと呼称）は、隣接するタンパク質にリン酸基を付加（リン酸化）することで情報伝達を行い、いわば「オン／オフ」スイッチとして機能する。経路内のタンパク質に変異が生じると、「オン」または「オフ」の状態に固定されることがあり、これは多くのがんの発生・進展における必須段階である。MAPK/ERK経路の構成要素はがん細胞で認められる。「オン／オフ」スイッチを反転させ得る薬剤は、がん治療として研究が進められている。

序論

MAPK相互作用プロテインキナーゼ1（MAPK interacting kinase 1；MKN1）は、細菌の古典的MAPK制御タンパク質発現ライブラリーの研究過程で同定された。MKN1は、真核生物翻訳開始因子（eIF4E）やSprouty2など、複数の基質のリン酸化を制御する。Sprouty2は、growth factor receptor-bound protein 2（GRB2）に結合することでRas/ERKシグナル伝達経路を阻害し得る。別の研究では、eIF4EがBcl-2発現を促進することにより抗アポトーシス作用を発揮し得ることが示されている。Sprouty2およびeIF4EはいずれもMKNによりリン酸化され、MKNによって制御される。MKNによるSprouty2のリン酸化は、Sprouty2の安定性を保護し、c-Cblへの結合による分解を抑制し得る。MKNは本経路を介してeIF4Eをリン酸化し、eIF4F翻訳開始複合体の形成を促進するとともに、TNF-αなど特定のmRNAのリボソームへのリクルートを促進する。近年の研究により、MKNは各種腫瘍の発生および進展と密接に関連することが示されている。

MAPK

MAPKは、細胞表面から核内部へのシグナル伝達における重要な伝達因子である。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は、サイトカイン、神経伝達物質、ホルモン、細胞ストレス、細胞接着など、さまざまな細胞外刺激により活性化され得るセリン／スレオニンプロテインキナーゼ群である。MAPKは、培養細胞において増殖因子などのマイトジェンにより活性化されることから命名された。MAPKはすべての真核細胞で発現し得る。MAPK経路の基本構成は、酵母からヒトまで保存された三段階キナーゼモデルであり、MAPKキナーゼキナーゼ（MKKK）、MAPキナーゼキナーゼ（MKK）、MAPKからなる。これら3種のキナーゼは順次活性化され、細胞増殖、分化、環境ストレス適応、炎症反応など、重要な細胞の生理学的／病理学的プロセスを制御する。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ、MAPK）カスケードは、真核生物のシグナル伝達ネットワークにおける主要経路の一つであり、遺伝子発現制御および細胞質機能活動において中核的役割を担う。MAPKカスケードはMAP3K–MAP2K–MAPKの3種のプロテインキナーゼから構成され、逐次的リン酸化により上流シグナルを下流の応答分子へ伝達する。MAPKはCMGC（CDK/MAPK/GSK3/CLK）キナーゼ群に属する。MAPKに最も近縁なタンパク質はサイクリン依存性キナーゼ（CDK）である。

Protein structure of MAPK. 図1．MAPKのタンパク質構造。

MAPK経路

MAPK経路は、細胞増殖、ストレス、炎症、分化、機能同調、形質転換、アポトーシスに共通して関与するクロストーク経路の一つである。本経路は、受容体、Gタンパク質／低分子量Gタンパク質、プロテインキナーゼ、転写因子からなるシグナルネットワークを介して細胞外シグナルを細胞内へ伝達し、細胞増殖、分化、がん化、転移、アポトーシス等に関与する。増殖刺激およびストレス刺激は細胞種により異なり、また異なる細胞骨格により区画化されたシグナル伝達経路は多面的な作用を生じ得る。MAPKの活性化は、細胞内リン酸化カスケードの最終段階である。古典的MAPKカスケードは、MAPKKKK（例：Ras、Rho）–MAPKKキナーゼ（MAPKKK）–MAPKK（セリン／スレオニンリン酸化により活性化）–MAPK（スレオニン／チロシンの二重リン酸化により活性化）から構成される。MAPKシグナル伝達経路における足場タンパク質（scaffold）はMAPKKK、MAPKK、MAPKと結合し、上流キナーゼによる活性化能を増強し得る。

参考文献：

  1. Xie, J; et al. The MAP kinase-interacting kinases (MNKs) as targets in oncology. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2019