MAPKは、細胞表面から核内部へのシグナル伝達の重要な伝達因子です。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は、サイトカイン、神経伝達物質、ホルモン、細胞ストレス、細胞接着など、さまざまな細胞外刺激によって活性化されるセリン・スレオニン系のプロテインキナーゼ群です。MAPKは、増殖因子などのマイトジェンによって活性化された際に培養細胞で同定されたことから命名されました。すべての真核細胞はMAPKを発現することができます。MAPK経路の基本構成は、酵母からヒトまで保存されている三段階のキナーゼモデルであり、MAPKキナーゼキナーゼ（MKKK）、MAPキナーゼキナーゼ（MKK）、およびMAPKが含まれます。これら三つのキナーゼは順次活性化され、多くの重要な細胞の生理的・病理的プロセス（細胞増殖、分化、環境ストレス適応、炎症反応など）を調節します。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ、MAPK）カスケードは、真核生物のシグナル伝達ネットワークにおける重要な経路の一つであり、遺伝子発現調節や細胞質機能活動において重要な役割を果たします。MAPKカスケードは、MAP3K-MAP2K-MAPKという三種類のプロテインキナーゼから構成され、順次リン酸化を通じて上流のシグナルを下流の応答分子へ伝達します。MAPKはCMGC（CDK/MAPK/GSK3/CLK）キナーゼグループに属します。MAPKに最も近い関連タンパク質は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）です。

図1. MAPKのタンパク質構造。

発見

哺乳類で最初に発見されたマイトジェン活性化プロテインキナーゼはERK1（MAPK3）でした。ERK1とその近縁体であるERK2（MAPK1）が増殖因子シグナル伝達に関与していることから、このファミリーは「マイトジェン活性化」と命名されました。他のMAPKメンバーが発見されるにつれ、実際にはほとんどのMAPKが有害となりうる非生物的ストレス刺激（高浸透圧、酸化ストレス、DNA損傷、低浸透圧）反応に関与していることが明らかとなり、この名称が誤称であることが分かりました。哺乳類ERK1/2キナーゼの細胞増殖調節因子としての役割は一般的なものではなく、非常に特化した機能です。

種類

ほとんどのMAPKは、二重リン酸化イベントの活性化依存性、三層経路構造、類似した基質認識部位など、多くの共通特徴を持っています。これらが「古典的」MAPKです。しかし、二重リン酸化部位を持たず、二層経路のみを形成し、他のMAPKに必要な基質結合特性を欠く古い「例外的」キナーゼも存在します。これらはしばしば「非典型的」MAPKと呼ばれます。これら非典型的MAPKが古典的MAPKとは独立したグループを形成するかどうかは不明です。

MAPK構造

一次構造

MKKは、スレオニン（T）とチロシン（Y）の2か所を同時にリン酸化することでMAPKを活性化します。2つのリン酸化部位は中間のアミノ酸によって隔てられ、トリペプチドTXYを形成します。MAPKサブファミリーの異なるメンバーは、二重リン酸化部位間のX残基が異なりますが、各サブファミリーには標準的な12の保存されたサブリージョンがあり、これは真核生物プロテインキナーゼスーパーファミリーを区別する指標の一つです。MAPKファミリーのメンバーは高い相同性を持っています。例えば、p38β、p38γ、p38δはそれぞれp38αと75%、62%、64%の相同性を持ち、他のMAPKファミリーメンバーとは約40%から50%の相同性を持ちます。トリペプチド部位は、プロテインキナーゼのVIIおよびVIIIサブリージョン間のLoop12ループ構造に位置します。このループは分子表面にあり、活性部位の近くにあります。いくつかの残基はリップ構造を形成し、リン酸化リップまたはアクティベーションリップと呼ばれます。この領域は、MAPKを含むさまざまなプロテインキナーゼの活性を決定する重要な構造であると考えられています。

二次および超二次構造

他のプロテインキナーゼと同様に、ERK2、p38、JNK1は小さなアミノ末端ドメインと大きなカルボキシ末端ドメインを持ち、それらはクロス領域でつながれています。アミノ末端ドメインは主にβシートで構成され、カルボキシ末端ドメインは主にαヘリックスで構成されています。これら2つの構造は接合部で隙間を形成し、これがATP結合部位となります。

MAPKの活性化

古典的なMAPキナーゼの場合、活性化ループには特徴的なTxY（スレオニン-x-チロシン）モチーフ（哺乳類ERK1およびERK2ではTEY、ERK5ではTDY、JNKではTPY、p38キナーゼではTGY）が含まれており、キナーゼドメインを触媒活性型コンフォメーションに固定するためには、スレオニンとチロシン両方の残基のリン酸化が必要です。in vivoおよびin vitroでは、チロシンのリン酸化がスレオニンのリン酸化に先行することが多いですが、いずれか一方の残基のリン酸化は他方がなくても起こり得ます。この連続した活性化ループのリン酸化は、Ste7プロテインキナーゼファミリーのメンバー（MAP2キナーゼとも呼ばれる）によって行われます。MAP2キナーゼは、さらに多くの異なる上流のセリン・スレオニンキナーゼ（MAP3キナーゼ）によってリン酸化・活性化されます。MAP2キナーゼは、同族のMAPK以外の基質に対しては非常に低い活性しか示さないため、古典的MAPK経路は多段階でありながら比較的直線的なシグナル伝達経路を形成します。これらのシグナル伝達経路は、細胞膜（多くのMAP3Kが活性化される場所）から核（MAPKのみが核内に入ることができる）や他の多くの細胞内標的へと刺激を効果的に伝達することができます。

MAPKの不活性化

MAPKの不活性化は、さまざまなホスファターゼによって行われます。非常に保存された特殊なホスファターゼファミリーとして、いわゆるMAPキナーゼホスファターゼ（MKP）があり、これは二重特異性ホスファターゼ（DUSP）のサブグループです。その名の通り、これらの酵素はホスホチロシンおよびホスホスレオニン残基からリン酸基を加水分解することができます。いずれか一方のリン酸基が除去されるとMAPK活性は大きく低下し、シグナルは実質的に消失するため、一部のチロシンホスファターゼもMAPキナーゼの不活性化に関与しています。

参考文献：

1. Pearson G; 他。マイトジェン活性化プロテイン（MAP）キナーゼ経路：調節と生理的機能。Cellular and Molecular Life Sciences. Endocrine Reviews. 2001年、22巻（2）：153–83。