MAPKは、細胞表面から核内へのシグナル伝達における重要な伝達因子である。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は、サイトカイン、神経伝達物質、ホルモン、細胞ストレス、細胞接着など、さまざまな細胞外刺激によって活性化され得るセリン／スレオニンプロテインキナーゼ群である。MAPKは、培養細胞において成長因子などのマイトジェンにより活性化されることが同定されたことに由来して命名された。MAPKはすべての真核細胞で発現し得る。MAPK経路の基本構成は、酵母からヒトまで保存された3段階のキナーゼカスケードモデルであり、MAPKキナーゼキナーゼ（MKKK）、MAPKキナーゼ（MKK）、MAPKからなる。これら3種のキナーゼは順次活性化され、細胞増殖、分化、環境ストレス適応、炎症応答などの重要な細胞生理／病理過程を制御する。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ、MAPK）カスケードは、真核生物のシグナル伝達ネットワークにおける主要経路の一つであり、遺伝子発現制御および細胞質における機能活動において中核的役割を担う。MAPKカスケードはMAP3K–MAP2K–MAPKの3種類のプロテインキナーゼから構成され、逐次的リン酸化により上流シグナルを下流の応答分子へ伝達する。MAPKはCMGC（CDK/MAPK/GSK3/CLK）キナーゼ群に属する。MAPKに最も近縁なタンパク質はサイクリン依存性キナーゼ（CDK）である。

図1．MAPKのタンパク質構造。

発見

哺乳類で最初に見出されたマイトジェン活性化プロテインキナーゼはERK1（MAPK3）であった。ERK1およびその近縁であるERK2（MAPK1）が成長因子シグナル伝達に関与することから、本ファミリーは「マイトジェン活性化」と命名された。しかし、その後に他のMAPKメンバーが同定されるにつれ、この名称は不適切であることが明らかとなった。すなわち、多くのMAPKは実際には、有害となり得る非生物学的ストレス刺激（高浸透圧、酸化ストレス、DNA損傷、低浸透圧）への応答に関与する。哺乳類ERK1/2キナーゼの細胞増殖調節因子としての役割は一般的なものではなく、高度に特化した機能である。

種類

多くのMAPKは、2箇所のリン酸化による活性化への依存、3層構造の経路構成、類似した基質認識部位など、多くの共通特性を有する。これらは「古典的（classic）」MAPKと呼ばれる。一方で、二重リン酸化部位を欠き、2層の経路のみを形成し、他のMAPKに必要とされる基質結合特性を欠く、古くから存在する「外れ値（outlier）」キナーゼも存在する。これらはしばしば「非典型（atypical）」MAPKと称される。これら非典型MAPKが、古典的MAPKとは別個の独立した群を形成するかどうかは不明である。

MAPKの構造

一次構造

MKKは、スレオニン（T）およびチロシン（Y）の2部位を同時にリン酸化することによりMAPKを活性化する。2つのリン酸化部位は中央に1つのアミノ酸を挟み、トリペプチド配列TXYを形成する。MAPKサブファミリーの各メンバーでは、二重リン酸化部位間のX残基が異なるが、各サブファミリーには、真核生物プロテインキナーゼ・スーパーファミリーを識別する指標の一つである、標準的な12の保存サブ領域が存在する。MAPKファミリーのメンバー間には高い相同性が認められる。例えば、p38β、p38γ、p38δは、それぞれp38αに対して75％、62％、64％の相同性を有し、MAPKファミリーの他メンバーに対しては約40～50％の相同性を示す。トリペプチド配列は、プロテインキナーゼのVIIおよびVIIIサブ領域の間に位置するLoop12ループ構造内に存在する。このループは分子表面に位置し、活性部位近傍にある。いくつかの残基は「リップ（lip）」構造を形成し、リン酸化リップ（phosphorylation lip）または活性化リップ（activation lip）と呼ばれる。この領域は、MAPKを含む多様なプロテインキナーゼの活性を規定する鍵となる構造であると考えられている。

二次構造および超二次構造

他のプロテインキナーゼと同様に、ERK2、p38、JNK1は、小型のアミノ末端ドメインと大型のカルボキシ末端ドメインを有し、両者はクロス領域により連結されている。アミノ末端ドメインは主としてβシートから構成され、カルボキシ末端ドメインは主としてαヘリックスから構成される。両構造は連結部で隙間（クレフト）を形成し、これがATP結合部位となる。

MAPKの活性化

古典的MAPキナーゼでは、活性化ループに特徴的なTxY（スレオニン–x–チロシン）モチーフ（哺乳類ERK1およびERK2ではTEY、ERK5ではTDY、JNKではTPY、p38キナーゼではTGY）が存在する。キナーゼドメインを触媒活性型コンフォメーションに固定するためには、スレオニン残基およびチロシン残基の両方のリン酸化が必要である。in vivoおよびin vitroのいずれにおいても、チロシンのリン酸化がスレオニンのリン酸化に先行することが多いが、いずれか一方の残基のリン酸化は他方がなくても起こり得る。このタンデム活性化ループのリン酸化は、Ste7プロテインキナーゼファミリーのメンバー（MAP2キナーゼとも呼ばれる）によって行われる。MAP2キナーゼはさらに、多様な上流のセリン／スレオニンキナーゼ（MAP3キナーゼ）によりリン酸化され、活性化される。MAP2キナーゼは、対応するMAPK以外の基質に対しては活性が極めて低いため、古典的MAPK経路は多段階でありながら比較的直線的なシグナル伝達経路を形成する。これらのシグナル伝達経路は、細胞膜（多くのMAP3Kが活性化される部位）から核内（核内へ移行できるのはMAPKのみ）または他の多くの細胞内標的へと、刺激を効率的に伝達し得る。

MAPKの不活性化

MAPKの不活性化は、各種ホスファターゼにより行われる。特に高度に保存された特異的ホスファターゼ群として、MAPキナーゼホスファターゼ（MKP）があり、これは二重特異性ホスファターゼ（DUSP）のサブグループである。名称が示すとおり、これらの酵素はホスホチロシンおよびホスホスレオニン残基からリン酸基を加水分解により除去する能力を有する。いずれか一方のリン酸基が除去されるだけでもMAPK活性は大きく低下し、シグナルは実質的に消失するため、一部のチロシンホスファターゼもMAPキナーゼの不活性化に関与する。

参考文献：

1. Pearson G; et al. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Cellular and Molecular Life Sciences. Endocrine Reviews. 2001, 22 (2): 153–83.