MAPKは、細胞表面から核内への信号伝達の重要な伝達因子です。ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は、サイトカイン、神経伝達物質、ホルモン、細胞ストレス、細胞接着などのさまざまな細胞外刺激によって活性化されるセリン-スレオニンのグループです。プロテインキナーゼ。MAPKは、成長因子などのミトジェンによって活性化されるときに培養細胞が特定されるため、その名前が付けられました。すべての真核細胞はMAPKを発現できます。MAPK経路の基本的な構成は、酵母からヒトまで保存されている三層キナーゼモデルであり、MAPKキナーゼキナーゼ（MKKK）、MAPキナーゼキナーゼ（MKK）、およびMAPKを含みます。これらの三つのキナーゼは、相互に活性化され、多くの重要な細胞生理学的/病理学的プロセス（細胞の成長、分化、環境ストレス適応、炎症反応など）を調節します。ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ、MAPK）チェーンは、真核生物のシグナル伝達ネットワークにおける重要な経路の一つであり、遺伝子発現の調節や細胞質の機能的活動において重要な役割を果たします。MAPKチェーンは、三種類のプロテインキナーゼ、MAP3K-MAP2K-MAPKで構成され、逐次リン酸化を通じて上流信号を下流の応答分子に伝達します。MAPKはCMGC（CDK/MAPK/GSK3/CLK）キナーゼグループに属します。MAPKに関連する最も近いタンパク質は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）です。

図1. MAPKのタンパク質構造。

発見

哺乳類で最初に発見されたミトジェン活性化プロテインキナーゼはERK1（MAPK3）でした。ERK1とその近縁のERK2（MAPK1）が成長因子シグナル伝達に関与しているため、このファミリーは「ミトジェン活性化」と名付けられました。他のMAPKメンバーが発見されるにつれて、ほとんどのMAPKが実際には潜在的に有害な非生物的ストレス刺激（高浸透圧、酸化ストレス、DNA損傷、低浸透圧）反応に関与しているため、この名前は誤称であることが明らかになりました。哺乳類のERK1/2キナーゼの細胞増殖調節因子としての役割は一般的ではなく、高度に特化した機能です。

タイプ

ほとんどのMAPKは、二つのリン酸化イベントの活性化に依存すること、三層の経路構造、類似の基質認識部位など、多くの共通の特徴を共有しています。これらは「古典的」MAPKです。しかし、二重リン酸化部位を持たず、二層の経路しか形成せず、他のMAPKに必要な基質結合特性を欠く古代の「外れ値」キナーゼもいくつか存在します。これらはしばしば「非典型的」MAPKと呼ばれます。これらの非典型的MAPKが古典的MAPKとは対照的に独立したグループを形成するかどうかは不明です。

MAPK構造

一次構造

MKKは、スレオニン（T）とチロシン（Y）の二つの部位の同時リン酸化を通じてMAPKを活性化します。二つのリン酸化部位は、真ん中にアミノ酸を挟んで分離され、トリペプチジルTXYを形成します。MAPKサブファミリーの異なるメンバーは、二重リン酸化部位の間に異なるX残基を持っていますが、各サブファミリーには真核生物のプロテインキナーゼスーパーファミリーを区別する標準的な12の保存されたサブリージョンがあります。MAPKファミリーのメンバーは高い相同性を持っています。例えば、p38β、p38γ、p38δはそれぞれp38αと75%、62%、64%の相同性を持ち、他のMAPKファミリーのメンバーとは約40%から50%の相同性を持っています。トリペプチジル群は、プロテインキナーゼのVIIおよびVIIIサブリージョンの間にあるLoop12ループ構造に位置しています。このループは分子の表面にあり、活性部位に近いです。一部の残基は、リン酸化されたリップまたは活性化リップと呼ばれるリップ構造を形成します。この領域は、MAPKを含むさまざまなプロテインキナーゼの活性を決定する重要な構造であると考えられています。

二次および超二次構造

他のプロテインキナーゼと同様に、ERK2、p38、およびJNK1は、より小さなアミノ酸ドメインとより大きなカルボキシル末端ドメインを持ち、これらは交差領域によって接続されています。アミノ酸ドメインは主にβシートで構成されており、カルボキシル末端ドメインは主にαヘリックスで構成されています。二つの構造は接合部でギャップを形成し、これがATP結合部位です。

MAPKの活性化

古典的MAPキナーゼの場合、活性化ループには特徴的なTxY（スレオニン-x-チロシン）モチーフ（哺乳類のERK1およびERK2ではTEY、ERK5ではTDY、JNKではTPY、p38キナーゼではTGY）が含まれており、キナーゼドメインを触媒的に活性な構造に固定するためには、スレオニンとチロシン残基の両方でリン酸化が必要です。生体内および生体外では、チロシンのリン酸化がスレオニンのリン酸化に先行することが多いですが、どちらの残基のリン酸化も他の残基なしで発生する可能性があります。このタンデム活性化ループのリン酸化は、MAP2キナーゼとしても知られるSte7プロテインキナーゼファミリーのメンバーによって行われます。MAP2キナーゼは、さまざまな上流のセリン-スレオニンキナーゼ（MAP3キナーゼ）によってリン酸化され、活性化されます。MAP2キナーゼは、同系のMAPK以外の基質に対して非常に少ない活性を示すため、古典的MAPK経路は多層的ですが、比較的直線的なシグナル伝達経路を形成します。これらのシグナル伝達経路は、細胞膜（多くのMAP3Kが活性化される場所）から核（MAPKのみが核に入ることができる）または他の多くの細胞内標的に刺激を効果的に伝達できます。

MAPKの不活性化

MAPKの不活性化は、さまざまなホスファターゼによって行われます。非常に保存された特殊なホスファターゼのファミリーは、いわゆるMAPキナーゼホスファターゼ（MKP）であり、これは二特異的ホスファターゼ（DUSP）のサブグループです。名前が示すように、これらの酵素はリン酸チロシンおよびリン酸スレオニン残基からリン酸基を加水分解する能力を持っています。いずれかのリン酸基を除去するとMAPKの活性が大幅に低下し、信号が実質的に消失するため、一部のチロシンホスファターゼもMAPキナーゼの不活性化に関与しています。

参考文献:

1. Pearson G; et al. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Cellular and Molecular Life Sciences. Endocrine Reviews. 2001, 22 (2): 153–83.