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MAPK APKサブファミリー

MAPキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2（MK2）は、ヒトではMAPKAPK2遺伝子によってコードされる酵素です。MAPキナーゼ活性化プロテイン（MAPKAP）キナーゼ2は、MAPキナーゼによってリン酸化および活性化されることが知られている2つのプロテインキナーゼのうちの1つです。ここでは、ヒトcDNA配列から解明されたMAPKAPキナーゼ2の初めての完全な一次構造を紹介します。配列解析の結果、MAPKAPキナーゼ2はプロリンに富むN末端領域と保存された触媒ドメインを持つ370アミノ酸からなるタンパク質であることが示されました。MAPKAPキナーゼ2のノーザンブロット解析では、HL-60細胞において4.8kbのmRNA種が検出されました。さらに、組換え型MAPKAPキナーゼ2がin vitroでMAPキナーゼによってリン酸化および活性化されるという初めての証拠も示します。

MK2のタンパク質構造。 図1. MK2のタンパク質構造。

機能

この遺伝子はSer/Thrプロテインキナーゼファミリーのメンバーをコードしています。このキナーゼはp38 MAPキナーゼによる直接的なリン酸化によって制御されます。このキナーゼはp38 MAPキナーゼと組み合わさることで、ストレスおよび炎症反応、核外輸送、遺伝子発現の調節、細胞増殖など多くの細胞プロセスに関与することが知られています。ヒートショックプロテインHSP27は、このキナーゼのin vivoでの基質の1つであることが示されています。この遺伝子には2つの転写バリアントが存在し、2つの異なるサブタイプをコードしています。

MK2の構造と機能

MK2はセリン-スレオニンプロテインキナーゼファミリーに属します。もともとは細胞外調節性プロテインキナーゼとして発見され、ヒートショックプロテイン27およびマウス相同体ヒートショックプロテイン25（HSP25）をリン酸化することができます。その後の研究で、MK2は主にp38MAPKのリン酸化によって活性化され、p38の下流基質の1つであることが明らかになりました。MK2は400アミノ酸からなる一次配列で構成されています。プロリンに富むN末端領域（アミノ酸10-40、MAPK特性を持つ領域）、プロテインキナーゼ触媒ドメイン（アミノ酸64-325）、調節構造ドメイン（アミノ酸328-364）、C末端ドメイン（アミノ酸366-390、p38MAPKの結合部位、ドッキング領域とも呼ばれる）からなります。C末端には2つの核局在化シグナル（NLS、アミノ酸371-374；385-389配列）があり、主に静止状態の細胞核内でMK2の位置を維持します。一方、核外輸出シグナル（NES、アミノ酸356-365）はN末端とNLSドメインの間に位置し、MK2の活性化時に核外輸出配列を誘導します。静止細胞では、p38MAPKとMK2は核内で複合体を形成し、活性化されたNLSがそれを核内に固定します。細胞ストレスによりp38上流キナーゼが活性化され、p38MAPKのリン酸化が起こると、例えばミトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ3/6（MKK3/6）などによって、活性化されたp38MAPKはMK2のThr222、Ser272、Thr334部位をリン酸化します。Thr334部位が活性化されるとNESが露出し、p38MAPK-MK2複合体は細胞質へ移行し、その下流基質を活性化します。同時に、キナーゼドメイン活性化ループのThr222部位の活性化は、MK2依存性の下流基質活性化、酵素の活性化、細胞骨格運動を調節するタンパク質の活性化、mRNA結合タンパク質の活性化、細胞周期およびアポトーシス調節因子などに重要な役割を果たします。

応用

p38MAPKシグナル伝達経路の下流ターゲットとして、MK2はさまざまな心血管疾患の発症と進展に関与しています。MK2の広範な作用経路に基づき、MK2は一部の疾患治療のための有望な薬剤ターゲットとなっています。ATP結合部位に結合することでその下流経路を競合的に阻害するMK2阻害剤には主に以下の課題があります。第一に、MK2とMK3、MK5、プロテインキナーゼA、サイクリン依存性キナーゼ2などのATP結合部位は類似しており、これが選択性に大きく影響します。また、MK2の結晶構造はATP結合部位に深くて狭いポケット形状を持っています。いくつかの小さく平坦な化合物はATPポケットにうまく収容されますが、その構造はキナーゼ選択性や親和性を向上させるための修飾が困難です。第二に、細胞内ATP濃度が高く、MK2のATPに対する親和性も高いため、小分子ATP競合型MK2阻害剤の生物学的有効性（BE）が低くなります。そのため、ATP競合型MK2阻害剤の生物学的有効性を高めることは依然として課題です。溶解性、透過性、選択性の低さ、細胞生存率は、ATP競合型MK2阻害剤が解決すべき重要な問題です。

参考文献：

  1. Zu YL; 他。ヒトMAPキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2の一次構造。Biochem Biophys Res Commun. 1994, 200 (2): 1118–24.