リソース

包括的な技術情報

  1. ホーム
  2. リソース
  3. 酵素ファミリー
  4. MAPK活性化プロテインキナーゼ（MAPKAPK）ファミリー
  5. MAPK活性化プロテインキナーゼ（APK）サブファミリー

MAPK活性化プロテインキナーゼ（APK）サブファミリー

MAPキナーゼ活性化プロテインキナーゼ2（MK2）は、ヒトではMAPKAPK2遺伝子にコードされる酵素である。MAPキナーゼ活性化プロテイン（MAPKAP）キナーゼ2は、MAPキナーゼによりリン酸化され活性化され得ることが知られている2種類のプロテインキナーゼのうちの1つである。本稿では、ヒトcDNA配列から解明されたMAPKAPキナーゼ2の完全な一次構造を初めて提示する。配列解析により、MAPKAPキナーゼ2はプロリンに富むN末端領域と保存された触媒ドメインを有する370アミノ酸からなるタンパク質であることが示された。MAPKAPキナーゼ2のノーザンブロット解析では、HL-60細胞において4.8 kbのmRNA種が検出された。さらに、組換えMAPKAPキナーゼ2がin vitroでMAPキナーゼによりリン酸化され、活性化されることを示す初めてのエビデンスを提示する。

Protein structure of MK2. 図1．MK2のタンパク質構造。

機能

本遺伝子はSer/Thrプロテインキナーゼファミリーのメンバーをコードする。本キナーゼはp38 MAPキナーゼによる直接リン酸化により制御される。本キナーゼはp38 MAPキナーゼと協調して、ストレス応答および炎症応答、核外輸送、遺伝子発現制御、細胞増殖など、多様な細胞プロセスに関与し得ることが知られている。熱ショックタンパク質HSP27は、in vivoにおける本キナーゼの基質の一つであることが示されている。本遺伝子には2種類の転写産物バリアントが見出されており、2つの異なるサブタイプをコードする。

MK2の構造と機能

MK2はセリン／スレオニンプロテインキナーゼファミリーに属する。もともとは細胞外調節性プロテインキナーゼとして同定され、熱ショックタンパク質27およびマウス相同体である熱ショックタンパク質25（HSP25）をリン酸化し得る。その後の研究により、MK2は主としてp38MAPKのリン酸化により活性化され、p38の下流基質の一つであることが明らかとなった。MK2は約400アミノ酸からなる一次配列を有し、プロリンに富むN末端領域（アミノ酸10–40、MAPK特性を有する領域）、プロテインキナーゼ触媒ドメイン（アミノ酸64–325）、調節ドメイン（アミノ酸328–364）、およびC末端ドメイン（アミノ酸366–390；p38MAPKの結合部位を示し、ドッキング領域とも呼ばれる）から構成される。C末端には二成分性の核局在化シグナル（NLS；アミノ酸371–374および385–389）が存在し、主として静止状態における細胞核内でのMK2の局在を維持する。一方、核外輸送シグナル（NES；アミノ酸356–365）はN末端とNLSドメインの間に位置し、MK2の活性化に伴い核外輸送を誘導する。静止細胞ではp38MAPKとMK2は核内で複合体を形成し、NLSにより核内に保持される。細胞ストレスにより、例えばMAPキナーゼキナーゼ3/6（MKK3/6）などのp38上流キナーゼが活性化されp38MAPKがリン酸化されると、活性化p38MAPKはMK2のThr222、Ser272およびThr334残基をリン酸化する。Thr334部位が活性化されるとNESが露出し、p38MAPK–MK2複合体は細胞質へ移行して下流基質を活性化する。同時に、キナーゼドメインの活性化ループに位置するThr222部位の活性化は、酵素の活性化、細胞骨格運動を制御するタンパク質の活性化、mRNA結合タンパク質の活性化、細胞周期およびアポトーシス制御因子などを含む、MK2依存的な下流基質活性化において重要な役割を果たす。

応用

p38MAPKシグナル伝達経路の下流標的として、MK2は各種心血管疾患の発症および進展に関与する。MK2の広範な作用経路に基づき、MK2は一部疾患の治療における潜在的な創薬標的となっている。ATP結合部位に結合して下流経路を競合的に遮断するMK2阻害薬には、主として以下の課題がある。第一に、MK2のATP結合部位はMK3、MK5、プロテインキナーゼA、サイクリン依存性キナーゼ2など複数のキナーゼの結合部位と類似しており、選択性に大きく影響する。また、MK2の結晶構造ではATP結合部位が深く狭いポケット形状を呈するため、平坦な低分子化合物は当該ポケットに良好に収容され得る一方で、キナーゼ選択性および親和性を改善するための構造最適化が困難である。第二に、細胞内ATP濃度が高いこと、ならびにMK2のATPに対する親和性が高いことから、低分子のATP競合型MK2阻害薬は生物学的有効性（BE）が低くなりやすく、ATP競合型MK2阻害薬の生物学的効率を向上させることは依然として課題である。溶解性、膜透過性、選択性不良、および細胞内での有効性は、ATP競合型MK2阻害薬が解決すべき主要な論点である。

参考文献：

  1. Zu YL; et al. The primary structure of a human MAP kinase activated protein kinase 2. Biochem Biophys Res Commun. 1994, 200 (2): 1118–24.