MAPキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ2（MK2）は、ヒトではMAPKAPK2遺伝子によってコードされる酵素です。MAPキナーゼ活性化タンパク質（MAPKAP）キナーゼ2は、MAPキナーゼによってリン酸化され活性化されることができる2つの既知のタンパク質キナーゼの1つです。ここでは、ヒトcDNA配列から解明されたMAPKAPキナーゼ2の最初の完全な一次構造を紹介します。配列解析により、MAPKAPキナーゼ2は370アミノ酸のタンパク質であり、プロリンに富んだN末端領域と保存された触媒ドメインを持つことが示されました。MAPKAPキナーゼ2のノーザンブロット解析では、HL-60細胞において4.8 kbのmRNA種が明らかになりました。さらに、再組換えMAPKAPキナーゼ2がin vitroでMAPキナーゼによってリン酸化され活性化されるという最初の証拠を示します。

図1. MK2のタンパク質構造。

機能

この遺伝子は、Ser/Thrタンパク質キナーゼファミリーのメンバーをコードしています。このキナーゼは、p38 MAPキナーゼの直接リン酸化によって調節されます。このキナーゼは、p38 MAPキナーゼと組み合わせて、ストレスや炎症反応、核輸出、遺伝子発現の調節、細胞増殖など、多くの細胞プロセスに関与することが知られています。熱ショックタンパク質HSP27は、このキナーゼのin vivoでの基質の1つであることが示されています。この遺伝子の2つの転写バリアントが、2つの異なるサブタイプをコードしていることが発見されました。

MK2の構造と機能

MK2はセリン・スレオニンタンパク質キナーゼファミリーに属します。元々は細胞外調節タンパク質キナーゼとして発見され、熱ショックタンパク質27およびマウス相同熱ショックタンパク質25（HSP25）をリン酸化することができます。後の研究では、MK2は主にp38MAPKのリン酸化によって活性化され、p38の下流基質の1つであることがわかりました。MK2は400アミノ酸からなる一次配列です。プロリンに富んだN末端領域（アミノ酸10-40、MAPK特性を持つ領域）、タンパク質キナーゼ触媒ドメイン（アミノ酸64-325）、および調節構造ドメイン（アミノ酸328-364）とC末端ドメイン（アミノ酸366-390、p38MAPKの結合部位を表す、ドッキング領域とも呼ばれる）で構成されています。C末端には二成分核局在信号（NLS、アミノ酸371-374; 385-389配列）があり、主にMK2の細胞の休止状態における核内の位置を維持します。一方、核輸出信号（NES、アミノ酸356-365）はN末端とNLSドメインの間に位置し、MK2の活性化時に核輸出配列を引き起こします。休止細胞では、p38MAPKとMK2は核内で複合体を形成し、活性化されたNLSがそれを核内に固定します。細胞ストレスがp38上流キナーゼの活性化を引き起こし、p38MAPKのリン酸化を引き起こすと、例えばミトゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ3/6（mitogen-activated protein kinase kinase 3/6、MKK3/6）などが関与します。活性化されたp38MAPKはMK2のThr222、Ser272、Thr334の部位をリン酸化します。Thr334部位が活性化されると、NESが露出し、p38MAPK-MK2複合体が細胞質に移動し、その下流基質を活性化します。同時に、キナーゼドメイン活性化ループ内のThr222部位の活性化は、酵素の活性化、細胞骨格運動を調節するタンパク質の活性化、mRNA結合タンパク質の活性化、細胞周期およびアポトーシス調節因子など、MK2依存の下流基質活性化において重要な役割を果たします。

応用

p38MAPKシグナル伝達経路の下流ターゲットとして、MK2はさまざまな心血管疾患の発生と進展に関与しています。MK2の広範な作用経路に基づいて、MK2は一部の疾患の治療のための潜在的な薬物ターゲットとなっています。ATP結合部位に結合することによってその下流経路を競合的にブロックするMK2阻害剤は、主に以下の問題を抱えています。第一に、MK2のATP結合部位とMK3、MK5、プロテインキナーゼA、サイクリン依存性キナーゼ2などの一部のキナーゼの結合部位は類似しており、選択性に大きな影響を与えます。また、MK2の結晶構造はATP結合部位に深く狭いポケット形状を持っています。一部の小さな平坦な化合物はATP結合ポケットにうまく収容されますが、その構造はキナーゼの選択性と親和性を改善するために修正することが難しいです。第二に、高い細胞内ATPレベルとMK2のATPに対する高い親和性は、小分子ATP競合MK2阻害剤の生物学的有効性（BE）を低下させます。したがって、ATP競合MK2阻害剤の生物学的有効性を向上させることは依然として課題です。溶解性、透過性、選択性の低さ、細胞生存率は、ATP競合MK2阻害剤が対処する必要がある重要な問題です。

参考文献：

1. Zu YL; et al. The primary structure of a human MAP kinase activated protein kinase 2. Biochem Biophys Res Commun. 1994, 200 (2): 1118–24.