ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ2（HIPK2）は、核内に局在するセリン／スレオニンキナーゼであり、転写調節に広く関与する補因子として機能する。HIPK2は核内プラークに局在する。HIPK2は、Sp100およびTP53INP1の補助によりp53のSer46をリン酸化し、p53のアセチル化を促進するとともに、MDM2によるp53抑制作用に拮抗してp53機能を増強する。さらにHIPK2はリン酸化を介して、CtBPおよびc-Mybのプロテアソーム依存的分解を促進し、p53非依存的に細胞のアポトーシスまたは分化を誘導する。多くの腫瘍細胞ではHIPK2の発現が低下しており、HIPK2が重要な腫瘍抑制遺伝子である可能性が示唆される。

遺伝子の発見と染色体上の位置

1998年、Kimらは、マウスNkx-2相同タンパク質a（110–305）の一部をベイトとした酵母ツーハイブリッド法により、新規の核内プロテインキナーゼファミリーを同定した。このタンパク質群は保存されたキナーゼドメインと相同タンパク質相互作用ドメインを有し、相同タンパク質の転写活性を増強し得ることから、homeodomain-interacting protein kinase（HIPK）と命名された。本ファミリーにはHIPK1、HIPK2、HIPK3の3メンバーが存在することが知られている。2000年、HofmannらはヒトHIPK2をクローニングし、免疫蛍光in situハイブリダイゼーションにより、ヒトHIPK2が染色体7q32–q34に、マウスでは染色体6Bに位置することを明らかにした。HIPK2は線虫からヒトに至るまで高度に保存されており、マウスとヒトのアミノ酸配列相同性は98%である。HIPK2 mRNAは、神経組織で高発現する一方、その他のヒト組織では概して低発現である。HIPK2には1.4 kb、4.5 kb、7.5 kb、11 kbの4種の転写産物が存在し、主として11 kbが優勢であり、発現は組織により異なる。

HIPK2の構造と細胞内分布

HIPK2は1189アミノ酸からなり、DYRKキナーゼファミリーに属する。N末端側にプロテインキナーゼモチーフを有し、583–798位に相同ドメイン相互作用領域、839–934位にPEST領域、C末端側にはチロシンおよびヒスチジンに富む領域（YHドメイン）を有する。HIPK2の221位リジンは高度に保存されており、キナーゼモチーフのATP結合に極めて重要である。この部位が変異するとキナーゼ活性は完全に失われる。さらに、野生型HIPK2はリン酸化され得る一方、キナーゼ不活性型HIPK2はほとんどリン酸化されないことから、野生型HIPK2は自己リン酸化を受ける可能性が示唆される。

一部腫瘍細胞におけるHIPK2の異常発現

Wangらはノーザンブロット解析により、正常造血組織と比較して、白血病細胞株HL-60、K-562、MOLT-4およびバーキットリンパ腫細胞株Raji、DaudiにおけるHIPK2発現が低下していることを報告した。Pierantoniらは、RT-PCRにより、甲状腺癌14例中8例および乳癌20例中8例で、正常対照と比較してHIPK2発現が低下していることを示した。白血病および骨髄異形成症候群では、7番染色体の欠失または7q欠失（特に7q31–7q35）がしばしば認められる。これらの所見は、HIPK2の欠失が一部腫瘍の発生に関与し得ることを示唆する。

HIPK2のその他の機能

研究により、HIPK2はTRADDおよびRanタンパク質に結合し、STAT3のSer727および高移動度群タンパク質（HMG）のリン酸化に関与し得ることが示されているが、これらの作用の意義は不明である。さらにHaradaらは、HIPK2が共抑制因子c-Skiおよび共活性化因子Smad1に直接結合し、Smad1/4依存性転写ならびに骨形成タンパク質（BMP）誘導性アルカリホスファターゼのシグナル伝達を抑制することを報告した。

参考文献：

1. Becker W; et al. Sequence characteristics, subcellular localization, and substrate specificity of DYRK-related kinases, a novel family of dual specificity protein kinases. J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. Multiple functions of DYRK2 in cancer and tissue development. FEBS Letters. 2019.