Homeodomain-interacting protein kinase 2（HIPK2）は、転写調節に広く関与する補因子として機能する核内セリン／スレオニンキナーゼです。HIPKZは核内プラークに局在します。SplooTP53lNPISの助けを借りて、HIPKZはp53の46番目のセリンをリン酸化し、p53のアセチル化を促進し、M1）MZによるp53への抑制効果を拮抗し、p53の機能を強化します。リン酸化を介して、HIPKZはプロテアソームによるCtBPおよびC-Mybの分解を加速し、細胞をp53非依存的にアポトーシスまたは分化へと導きます。多くの腫瘍細胞ではHIPKZの発現が低く、HIPKZが重要な腫瘍抑制遺伝子である可能性が示唆されています。

遺伝子の発見と位置

1998年、KimらはマウスNkx-2ホモロジータンパク質a（110-305）の一部をベイトとしてイーストツーハイブリッド法により新しい核内プロテインキナーゼファミリーを発見しました。このファミリーのタンパク質は保存されたキナーゼドメインとホモロジータンパク質相互作用ドメインを持ちます。ホモロジータンパク質の転写活性を高めることができるため、ホモロジードメイン相互作用プロテインキナーゼと名付けられました。このファミリーにはHIPKI、HIPKZ、HIPK3の3つのメンバーが知られています。2000年、HofmannらはヒトHIPKZをクローニングし、免疫蛍光in situハイブリダイゼーションによりヒトHIPKZが染色体7q32-q34、マウスでは染色体6Bに位置することを明らかにしました。HIPKZは線虫からヒトまで高度に保存されており、マウスとヒトのアミノ酸配列は98%相同です。HIPKZmRNAは神経組織で高発現する以外はヒト組織で一般的に低発現です。HIPKZには4つの転写産物（1.4kb、4.skb、7.skb、llkb）があり、主にllkbで、発現は組織によって異なります。

HIPKZの構造と細胞内分布

HIPKZは1189個のアミノ酸からなり、DYRKキナーゼファミリーに属します。アミノ末端は192-52です。1番目のアミノ酸残基はプロテインキナーゼモチーフ、583-798はホモロジードメイン相互作用ドメイン、839-934はPEST領域、シャトル末端はチロシンとヒスチジン（YHドメイン）に富みます。HIPKZの221番目のリジンは高度に保存されており、キナーゼモチーフとATPの結合に極めて重要です。変異するとキナーゼ活性は完全に失われます。さらに、野生型HIPKZはリン酸化されますが、キナーゼ欠損型HIPKZはほとんどリン酸化されないことから、野生型HIPKZは自己リン酸化される可能性が高いと示唆されます。

いくつかの腫瘍細胞でのHIPKZの異常発現

Wangらはノーザンハイブリダイゼーションにより、正常造血組織と比較して白血病細胞株H-60、K-562、MOLT-4およびバーキットリンパ腫細胞株Riaj、DaudiでHIPZの発現が低下していることを発見しました。Pierantoniらは、RT-PCRにより、14例中8例の甲状腺癌および20例中8例の乳癌で、正常対照と比較してHIPKZの発現が23/-9/10低下していることを28か月間で発見しました。白血病および骨髄異形成症候群の患者では、7または7q-1の欠失がしばしば伴い、特に7q31-7q35が多いです。HIPKZの欠失が一部の腫瘍の発生に関与している可能性が示唆されます。

HIPKZのその他の機能

研究により、HIPKZはTRADDおよびRanタンパク質と結合し、セリンSTAT3727および高移動度タンパク質群（HMG）のリン酸化に関与することが明らかになっています。これらの効果の意義は不明です。さらに、Haradaらは、HIPKZが共抑制因子C-Sikおよび共活性化因子Smad1と直接結合し、Smadl/4依存性転写および骨形成タンパク質（BMp）誘導性アルカリホスファターゼ伝達を抑制することを発見しました。

参考文献：

1. Becker W; et al. DYRK関連キナーゼの配列特性、細胞内局在、および基質特異性：新規二重特異性プロテインキナーゼファミリー。J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. がんおよび組織発生におけるDYRK2の多様な機能。FEBS Letters. 2019.