DYRK2キナーゼはヒトのDYRK2遺伝子によってコードされる酵素です。DYRK2はクラスII DYRKファミリーのタンパク質の一員であり、p53の主要な調節因子であり、Ser46でリン酸化することでDNA損傷に応答してアポトーシスを誘導します。さらに、最近の研究では、DYRK2がヒトがん細胞におけるG1/S移行、上皮間葉転換および幹細胞性を制御することが明らかになっています。DYRK2はまた、下等真核生物の組織発生にも関与していると考えられています。DYRK2はプロテインキナーゼファミリーに属し、そのメンバーは細胞の成長や発生に関与している可能性があります。このファミリーは、キナーゼドメインの構造的類似性とチロシン残基への自己リン酸化能によって定義されます。DYRK2はin vitroでのチロシン自己リン酸化およびヒストンH3とH2Bの触媒的リン酸化を示しています。DYRK2の2つのアイソフォームが分離されています。主要なアイソフォームであるアイソフォーム1は、5'末端の挿入配列を欠いています。

図1. DYRK2のタンパク質構造。

細胞分化の制御

DYRKにおいて、DYRK1Aが発達中の大脳皮質で神経分化を促進する重要な役割を果たすことはよく知られています。しかし、哺乳類の発生におけるDYRK2の時空間的な発現パターンや機能については報告がほとんどありません。ここでは、いくつかの種における発生および細胞分化におけるDYRK2の証拠をまとめようと試みます。Dyrk2が機能しないショウジョウバエはホモ接合体で目立った表現型を示しませんが、変異体は嗅覚行動（匂いへの忌避反応）および視覚系（光伝達活性）の両方で損傷の分子メカニズムを示します。DYRK2が視覚および嗅覚応答を低下させる理由は不明です。しかし、このノックアウトに基づく解析は、DYRK2が確かに組織発生に関与していることを示唆しています。

GSK3のプロモーターとして細胞周期を制御

DYRK2はまた、セリン/スレオニンキナーゼであるGSK3のスターターキナーゼとしても機能します。階層的リン酸化システムにおいて、GSK3基質のリン酸化効率は開始リン酸化によって大きく向上します。スターターキナーゼとして、DYRK2はc-JunのSer24およびc-MycのSer62を直接リン酸化し、これによりG1/S変換を腫瘍性転写因子に対して調節します（図2）。これらのリン酸化部位は、GSK3による後続のリン酸化を促進します。GSK3によってリン酸化されたc-Junおよびc-Mycは、Skp1-cullin-F-box-protein複合体（SCF）というユビキチンリガーゼ媒介分解システムによって認識され、ユビキチン化されます。SCFシステムでは、2つのリン酸化部位がトリガーおよびプロセスキナーゼとなり、WD-40リピートドメインを含むF-boxタンパク質（F-box and protein 7（Fbw7）など）が認識し、ユビキチンプロテアソームシステムによるタンパク質分解が必須となります。これらの証拠は、DYRK2がユビキチン-プロテアソーム分解システムを介して標的タンパク質の更新を調節することで細胞周期を制御していることを示しています。

結論

in vitroおよび異種移植片研究、ならびに腫瘍検体におけるDYRK2のダウンレギュレーションを考慮すると、DYRK2は腫瘍抑制のための重要な候補薬であり、新たな抗がん遺伝子の可能性を有しているかもしれません。しかし、特に乳腫瘍細胞において、DYRK2が腫瘍抑制遺伝子として機能するのか、あるいは癌遺伝子として機能するのかは依然として議論の余地があり、さらなる研究が必要です。腫瘍細胞とは対照的に、哺乳類の発生におけるDYRK2の機能についてはほとんど分かっていません。しかし、いくつかの証拠は、DYRK2が複数の種で標的タンパク質の活性化と急速な分解を制御していることを支持しています。これらの証拠は、DYRK2が哺乳類の急速な分化や細胞骨格組織にも関与している可能性を示唆しています。今後は、Dyrk2の時空間的発現パターンの特定やノックアウト動物を用いた手法など、さらなるin vivo研究が必要であり、これにより哺乳類の発生やがん進行におけるDYRK2のメカニズムに新たな知見がもたらされるでしょう。

参考文献：

1. Becker W; 他。DYRK関連キナーゼの配列特性、細胞内局在、および基質特異性：新規二重特異性プロテインキナーゼファミリー。J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. 吉田 S; 他。がんおよび組織発生におけるDYRK2の多機能性。FEBS Letters. 2019.