DYRK2キナーゼは、ヒトのDYRK2遺伝子によってコードされる酵素です。DYRK2は、クラスII DYRKファミリーのタンパク質の一員であり、DNA損傷に応じてアポトーシスを誘導するSer46でリン酸化できるp53の主要な調節因子です。さらに、最近の研究では、DYRK2がヒト癌細胞におけるG1/S遷移、上皮間葉転換、および幹細胞性を調節することが発見されています。DYRK2は、下等真核生物の組織発生にも関与しているようです。DYRK2は、タンパク質キナーゼのファミリーに属し、そのメンバーは細胞の成長と発展に関与している可能性があります。このファミリーは、キナーゼドメインの構造的類似性とチロシン残基での自己リン酸化能力によって定義されます。DYRK2は、チロシンのin vitro自己リン酸化とヒストンH3およびH2Bの触媒リン酸化を示しています。DYRK2の2つのアイソフォームは分離されています。主要なアイソフォームであるアイソフォーム1は、5'末端挿入が欠けています。

図1. DYRK2のタンパク質構造。

細胞分化の調節

DYRKにおいて、DYRK1Aが発達中の大脳皮質における神経分化を促進する重要な役割を果たすことはよく知られています。しかし、哺乳類の発生におけるDYRK2の空間的および時間的発現パターンと機能に関する報告はほとんどありません。ここでは、いくつかの種における発生と細胞分化におけるDYRK2の証拠を要約しようとしています。Dyrk2無効のハエはホモ接合体であり、目に見える表現型はありませんが、変異体は嗅覚行動（匂いに対する嫌悪反応）と視覚系（光変換活性）の両方において損傷の分子メカニズムを示しています。DYRK2は視覚を低下させ、嗅覚反応は不明のままです。しかし、このノックアウトベースの分析は、DYRK2が確かに組織発生に関与していることを示唆しています。

GSK3のプロモーターとして細胞周期を調節

DYRK2は、セリン/スレオニンキナーゼであるGSK3のスターターキナーゼとしても機能します。階層的リン酸化システムにおいて、GSK3基質のリン酸化効率は、リン酸化を開始することによって大幅に向上する可能性があります。スターターキナーゼとして、DYRK2はc-JunのSer24およびc-MycのSer62を直接リン酸化することができ、これによりG1/Sの変換を腫瘍原性転写因子に調節します（図2）。これらのリン酸化部位は、GSK3のその後のリン酸化を促進します。リン酸化されたc-Junおよびc-Mycは、ユビキチンリガーゼ媒介の分解システムであるSkp1-cullin-F-boxタンパク質複合体（SCF）によって認識され、ユビキチン化されます。SCFシステムでは、2つのリン酸化部位がトリガーとなり、キナーゼがF-boxタンパク質（WD-40リピートドメインを含むF-boxおよびタンパク質7（Fbw7）など）を認識し、ユビキチンプロテアソームシステムによるタンパク質分解が必要です。これらの証拠は、DYRK2がユビキチン-プロテアソーム分解システムを通じて標的タンパク質の更新を調節することによって細胞周期を調節することを示しています。

結論

in vitroおよび異種移植研究と腫瘍標本におけるDYRK2のダウンレギュレーションを考慮すると、DYRK2は腫瘍抑制の重要な候補薬であり、新しい抗癌遺伝子の可能性を持っているかもしれません。しかし、特に乳腺腫瘍細胞において、DYRK2が腫瘍抑制遺伝子として機能するのか腫瘍原遺伝子として機能するのかは依然として議論の余地があり、さらなる研究が必要です。腫瘍細胞とは対照的に、哺乳類の発生におけるDYRK2の機能についてはほとんど知られていません。しかし、いくつかの証拠は、DYRK2がいくつかの種において標的タンパク質の活性化と迅速な分解を調節することを支持しています。この証拠は、DYRK2が哺乳類の迅速な分化と細胞骨格組織にも関与している可能性があることを推測することを可能にします。Dyrk2の空間的および時間的発現パターンの特定やノックアウト動物を用いた方法など、さらなるin vivo研究が必要であり、これにより哺乳類の発生と癌の進行におけるDYRK2のメカニズムに関する新しい洞察が得られるでしょう。

参考文献：

1. Becker W; et al. Sequence characteristics, subcellular localization, and substrate specificity of DYRK-related kinases, a novel family of dual specificity protein kinases. J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. Multiple functions of DYRK2 in cancer and tissue development. FEBS Letters. 2019.