DYRK2キナーゼは、ヒトにおいてDYRK2遺伝子によりコードされる酵素である。DYRK2はクラスII DYRKファミリーに属するタンパク質の一員であり、p53の主要な制御因子である。DYRK2はp53のSer46をリン酸化し、DNA損傷に応答してアポトーシスを誘導する。さらに近年の研究により、DYRK2がヒトがん細胞においてG1/S移行、上皮間葉転換（EMT）および幹細胞性（stemness）を制御することが示されている。DYRK2は下等真核生物の組織発生にも関与する可能性がある。DYRK2はプロテインキナーゼファミリーに属し、そのメンバーは細胞増殖および発生に関与すると考えられている。本ファミリーは、キナーゼドメインの構造的類似性と、チロシン残基に対する自己リン酸化能によって定義される。DYRK2はin vitroにおいてチロシンの自己リン酸化ならびにヒストンH3およびH2Bの触媒的リン酸化を示すことが確認されている。DYRK2には2つのアイソフォームが分離同定されている。主要アイソフォームであるアイソフォーム1は、5’末端の挿入配列を欠く。

図1．DYRK2のタンパク質構造。

細胞分化の制御

DYRKに関しては、DYRK1Aが発生期大脳皮質における神経分化促進に重要な役割を果たすことがよく知られている。一方、哺乳類の発生におけるDYRK2の時空間的発現パターンおよび機能に関する報告は限られている。ここでは、複数種における発生および細胞分化に関するDYRK2のエビデンスを概説する。Dyrk2機能欠損ショウジョウバエはホモ接合体であっても外見上の表現型は認められないが、嗅覚行動（忌避臭に対する応答）および視覚系（光情報伝達活性）の双方において分子機構レベルの障害が示される。DYRK2が視覚および嗅覚応答を低下させる機序は依然として不明である。しかし、このノックアウトに基づく解析は、DYRK2が組織発生に関与することを示唆している。

GSK3のプライミング因子として細胞周期を制御

DYRK2は、セリン/スレオニンキナーゼであるGSK3のプライミングキナーゼとしても機能する。階層的リン酸化システムにおいて、プライミングリン酸化によりGSK3による基質リン酸化効率は大幅に増強され得る。プライミングキナーゼとしてDYRK2は、c-JunのSer24およびc-MycのSer62を直接リン酸化し、これにより腫瘍性転写因子に対するG1/S移行を制御する（図2）。これらのリン酸化部位は、その後のGSK3によるリン酸化を促進する。GSK3によりリン酸化されたc-Junおよびc-Mycは、ユビキチンリガーゼ介在性分解系であるSkp1–Cullin–F-boxタンパク質複合体（SCF）により認識され、ユビキチン化される。SCFシステムでは、2つのリン酸化部位がトリガーとなり、プロセスキナーゼにより認識されたF-boxタンパク質（WD-40リピートドメインを含むF-box and WD repeat domain-containing protein 7（Fbw7）など）を介して、ユビキチン–プロテアソーム系によるタンパク質分解が誘導されることが必須である。これらのエビデンスは、DYRK2がユビキチン–プロテアソーム分解系を介した標的タンパク質のターンオーバーを調節することにより、細胞周期を制御することを示している。

結論

in vitro試験および異種移植（xenograft）試験、ならびに腫瘍検体におけるDYRK2の発現低下を踏まえると、DYRK2は腫瘍抑制を目的とした重要な創薬標的候補であり、新規抗がん標的遺伝子となり得る可能性がある。しかし、とりわけ乳がん細胞においてDYRK2が腫瘍抑制遺伝子として機能するのか、あるいはがん遺伝子として機能するのかについては依然として議論があり、さらなる検討が必要である。腫瘍細胞とは対照的に、哺乳類発生におけるDYRK2の機能については不明な点が多い。ただし、複数種においてDYRK2が標的タンパク質の活性化および迅速な分解を制御することを支持するエビデンスが存在する。これらの知見から、DYRK2が哺乳類における迅速な分化および細胞骨格組織にも関与する可能性が推察される。今後、Dyrk2の時空間的発現パターンの同定やノックアウト動物を用いた手法など、さらなるin vivo研究が必要であり、これにより哺乳類発生およびがん進展におけるDYRK2の作用機序に関する新たな知見が得られると期待される。

参考文献：

1. Becker W; et al. Sequence characteristics, subcellular localization, and substrate specificity of DYRK-related kinases, a novel family of dual specificity protein kinases. J Biol Chem. 1998, 273 (40): 25893–902.
2. Yoshida S; et al. Multiple functions of DYRK2 in cancer and tissue development. FEBS Letters. 2019.