DYRK1Aは、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ（DYRK）ファミリーに属する分子である。本分子は、核移行シグナル配列、プロテインキナーゼドメイン、ロイシンジッパーモチーフ、ならびに高度に保存された13連続ヒスチジン反復配列を有する。本遺伝子はショウジョウバエのmnb（minibrain）遺伝子およびラットDyrk遺伝子のホモログである。神経発生、細胞増殖および分化といった生理学的過程のみならず、神経変性疾患の病態形成にも極めて重要な役割を担う。さらに、他の疾患の病態形成やシグナル伝達経路における機能も重要である。DYRK1Aはセリン／スレオニン残基およびチロシン残基において自己リン酸化を触媒する。細胞増殖を制御するシグナル伝達経路において重要な役割を果たし、脳発生にも関与する可能性がある。

図1．DYRK1Aのタンパク質構造。

腫瘍形成におけるDYRK1Aの役割に関する研究

腫瘍におけるDYRK1Aの役割は明確ではない。研究により、成人のDS患者では健常成人に比べてがん罹患率が有意に低いことが示されている。DYRK1Aは急性骨髄性白血病（AML）患者の骨髄において低発現である。DYRK1Aの過剰発現は、G0/G1期の比率を増加させることによりAML細胞の増殖を抑制し得る。再発患者では新規診断患者に比べDYRK1A発現が有意に低い。これらはDYRK1Aが腫瘍抑制因子として利用可能であることを示唆する。一方、他の研究では、DYRK1Aが膠芽腫（GBM）で高発現しており、その役割がEGFRと関連することが示されている。初期GBM細胞および神経前駆細胞においてDYRK1Aを阻害するとEGFRの分解が促進され、正常細胞および腫瘍形成能を有する細胞の自己複製能が有意に低下する。DYRK1Aの阻害はEGFRを不安定化させ、EGFR依存性GBMの増殖を抑制する。さらに別の研究では、DYRK1Aによるリン酸化を介して活性化T細胞核因子（NFATc）を不活化することで、乳がん細胞の遊走能および白血病細胞の薬剤耐性が増強され得ることが示されている。DYRK1Aはヘテロクロマチンタンパク質1（heterochromatin protein 1, HP1）のThr45およびSer57部位をリン酸化し、サイトカイン遺伝子発現の異常活性化を引き起こして、DS関連巨核芽球性白血病を惹起することが報告されている。また、DYRK1Aは複数のタンパク質とともにDREAM複合体を形成し、Protein LIN52のSer28をリン酸化することで細胞分裂を終結させ休止期へ移行させることが報告されている。DREAM欠損マウスでは、細胞増殖の抑制により軟骨形成の障害および出生後死亡が認められる。

その他疾患におけるDYRK1Aの役割に関する研究

DYRK1Aには多数の基質が存在し、その多くはin vitroのキナーゼ活性試験で確認されているが、in vivoで確認されているものはカスパーゼ9およびTauタンパク質など一部に限られる。ヒト胎児とAD患者ではTauタンパク質のリン酸化レベルが類似しているが、胎児Tauタンパク質は重合体として出現せず、Tau病変も認められない。膵島β細胞と神経細胞は遺伝子発現および発生において多くの共通点があることから、膵島β細胞の発生におけるDYRK1Aの役割や、マウスβ細胞におけるDYRK1A発現変動にも注目が集まっている。DYRK1Aの単一アレル不全（ハプロ不全）は膵島β細胞数を減少させ、細胞容積を小さくし、細胞増殖に影響を及ぼすことが示されている。これはDYRK1Aの発現が糖尿病と関連することを示唆する。

結論

DYRK1A分子は発見以来、DSの病態形成に関連する分子として位置付けられてきた。機能研究の進展に伴い、さまざまな疾患の発症において中核的役割を担うこと、ならびに細胞分裂および分化の制御において重要な役割を果たすことが明らかとなっている。DYRK1Aの研究は、DSやADなどの神経疾患に対する治療法開発の潜在的アプローチを提供するのみならず、細胞内シグナル伝達における役割の解明や、本分子の他の生理的・病理的機能の探索にも資する。現在報告されているDYRK1Aの機能は主としてプロテインキナーゼ領域に集中しており、C末端の特異的反復配列や特定のアミノ酸に富む領域の機能に関する報告は少なく、これら特異構造と疾患発症との関連は不明である。同時に、DYRK1Aは一部の腫瘍細胞で高発現する一方で、特定の腫瘍の発生を抑制し得ることも示されている。DYRK1が腫瘍形成および関連する制御経路に関与するか否か、また腫瘍の発生・形成・悪性化の程度においてどのような役割を担うのかについては、さらなる検討が必要である。

参考文献：

1. Park J; et al. Two key genes closely implicated with the neuropathological characteristics in Down syndrome: DYRK1A and RCAN1. BMB reports, 2009, 42(1):6-15.