DYRK1Aは、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ（DYRK）ファミリーのメンバーです。このメンバーは、核移行シグナル配列、プロテインキナーゼドメイン、ロイシンジッパーモチーフ、および高度に保存された13個連続ヒスチジンリピートを含みます。この遺伝子はショウジョウバエのmnb（minibrain）遺伝子およびラットのDyrk遺伝子のホモログです。神経発生、細胞増殖および分化などの生理的プロセスだけでなく、神経変性疾患の病因にも非常に重要な役割を果たします。さらに、他の病因やシグナル伝達経路におけるその機能も重要です。セリン/スレオニンおよびチロシン残基で自己リン酸化を触媒します。細胞増殖を調節するシグナル伝達経路で重要な役割を果たす可能性があり、脳の発生にも関与していると考えられます。

図1. DYRK1Aのタンパク質構造。

DYRK1Aの腫瘍形成における役割の研究

DYRK1Aの腫瘍における役割は明確ではありません。研究によると、成人のDS患者は正常な成人よりもがんの発症率が有意に低いことがわかっています。DYRK1Aは急性骨髄性白血病（AML）患者の骨髄で発現が低下しています。DYRK1Aの過剰発現は、G0/G1期比率を増加させることでAML細胞の増殖を抑制できます。再発患者は新規診断患者よりもDYRK1Aの発現が有意に低いです。これは、DYRK1Aが腫瘍抑制因子として利用できることを示しています。しかし、他の研究では、DYRK1Aが膠芽腫（GBM）で高発現しており、その役割はEGFRと関連していることが示されています。初期GBM細胞および神経前駆細胞でDYRK1Aを阻害すると、EGFRの分解が促進され、正常および腫瘍形成細胞の自己再生能が著しく低下します。DYRK1Aの阻害はEGFRを不安定にし、EGFR依存性GBMの増殖を抑制します。他の研究では、DYRK1Aによるリン酸化を介した活性化T細胞核因子（NFATc）の不活性化が、乳がん細胞の遊走能や白血病細胞の薬剤耐性を高めることが示されています。DYRK1Aはヘテロクロマチンタンパク質1（HP1）のThr45およびser57部位をリン酸化でき、これがサイトカイン遺伝子発現の異常活性化を引き起こし、DS関連巨核球性白血病を引き起こします。DYRK1Aは他のいくつかのタンパク質とDREAM複合体を形成し、タンパク質LIN52のSer28をリン酸化することで細胞分裂を終結させ休眠期に入ります。DREAM欠損マウスは、細胞増殖の抑制により軟骨形成不全および出生後死亡を示します。

DYRK1Aの他の疾患における役割の研究

DYRK1Aには多くの基質があり、そのほとんどはin vitroキナーゼ活性実験で確認されていますが、in vivoで確認されているのはカスパーゼ-9やTauタンパク質などごく一部です。ヒト胎児およびAD患者は同様のTauタンパク質リン酸化レベルを示しますが、胎児Tauタンパク質は重合体やTau病を示しません。膵島β細胞と神経細胞は遺伝子発現や発生に多くの類似点があるため、膵島β細胞の発生におけるDYRK1Aの役割や、マウスβ細胞におけるDYRK1A発現の変化も注目されています。DYRK1Aの単一投与量が不十分だと膵島β細胞の数が減少し、細胞体積が小さくなり、細胞増殖が影響を受けることが示されています。これは、DYRK1Aの発現が糖尿病と関連していることを示しています。

結論

発見以来、DYRK1A分子はDSの病因に関連する分子と考えられてきました。その機能研究が進むにつれ、さまざまな疾患の発症に重要な役割を果たすこと、また細胞分裂や分化の調節にも重要な役割を果たすことが明らかになっています。DYRK1Aの研究は、DSやADなどの神経疾患の治療法を提供するだけでなく、細胞内シグナル伝達におけるその役割を明らかにし、この分子の他の生理的・病理的機能を探ることができます。現在報告されているDYRK1Aの機能はそのプロテインキナーゼ部分に集中しており、C末端の特殊リピートや特定のアミノ酸リッチ領域の機能については報告が少なく、これらの特殊構造と疾患発症との関連は不明です。同時に、DYRK1Aは一部の腫瘍細胞で高発現していますが、一方で一部の腫瘍の発生を抑制することもあります。DYRK1が腫瘍発生や対応する調節経路に関与しているか、また腫瘍の発生、形成、悪化の程度にどのような役割を果たしているかは、さらなる研究が必要です。

参考文献：

1. Park J; 他. ダウン症の神経病理学的特徴に密接に関与する2つの主要な遺伝子：DYRK1AおよびRCAN1。BMB reports, 2009, 42(1):6-15.