SAM

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はじめに

1952年に発見されたS-アデノシル-L-メチオニン（SAM）は、必須アミノ酸メチオニンとアデノシン三リン酸から形成されます。SAMはすべての生細胞に存在し、メチルトランスフェラーゼ酵素によって触媒される100以上の反応でメチル基の供与体として機能します。SAMはまた、アミノプロピル化およびトランス硫化経路における前駆体分子としても作用します。SAMの天然形態は不安定で急速に分解します。それに対して、SAMの安定塩はその優れた特性のために特許が取得されています。その中でも、トルエンジスルホン酸塩および1,4-ブタンジスルホン酸塩の形態のSAMは、製薬開発に使用され、前臨床および臨床研究が行われています。多くの研究が、SAMがうつ病、変形性関節症、肝疾患の治療に効果的であることを示しています。SAMは非常に好ましい副作用を持つため、標準的な薬剤の代替として使用できることも注目に値します。

SAMは1993年にアメリカ合衆国で、栄養補助食品および健康教育法の下で市販されました。それ以前は、1979年からイタリアで、1985年からスペインで、1989年からドイツで入手可能でした。現在、SAMに関する研究は主にその生物学的重要性と細胞代謝および生理学への影響をさらに理解することに焦点を当てています。

図1. SAMの構造

SAMの生物学的重要性

SAMはメチル化、トランス硫化、アミノプロピル化の3つの経路における前駆体分子として機能し、すべての細胞の代謝において中心的な位置を占めています。したがって、これらの経路の正常な機能を維持するためには、十分なSAMの供給を確保する必要があります。体が必要とするSAMの量は、デノボで生成されるメチオニン（メチルテトラヒドロ葉酸およびビタミンB-12を含む）や、食事中のタンパク質の分解から得られるメチオニンの量に依存します。

• メチル化

メチル化反応において、SAMは唯一のメチル供与体として重要な生物学的機能を果たします。ほとんどの細胞には、他の分子の酸素、窒素、または硫黄原子にメチル基（CH3）を転送する責任を持つSAM依存性メチルトランスフェラーゼが多数含まれています。ノルエピネフリンからエピネフリンの合成や、さまざまなタンパク質のカルボキシル残基およびDNAのシトシン残基のメチル化を含め、SAMはメチル供与体として使用されます。

• トランス硫化

すべてのSAM依存性メチル化反応の生成物はS-アデノシルホモシステインです。その後、S-アデノシルホモシステインは急速にホモシステインに代謝され、ビタミンB-6を補因子として反応することでシスタチオニンに変換される可能性があります。あるいは、ホモシステインはベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ（EC 2.1.15）およびメチオニンシンターゼ（EC 2.1.1.13）反応のメチル受容体として作用することができます。反応中、ホモシステインの骨格の大部分は効率的に再利用され、例えば、メチル基は男性で平均1.9回、女性で1.5回のターンオーバーのために保存されます。

• アミノプロピル化

SAMのもう一つの重要な役割は、アミノプロピル化経路を介してポリアミンの合成にあります。この経路では、SAMは脱炭酸化されたSAMに変換され、アミノプロピル基はプトレシンに変換され、その後ポリアミンであるスペルミジンおよびスペルミンが形成されます。この過程で生成されるメチルチオアデノシンは再びメチオニンに変換されます。したがって、この経路はメチオニンを保存し、メチルチオアデノシンの迅速な除去を確保する回収経路です。

図2. S-アデノシルメチオニンの代謝（Bottiglieri, T. 2002）

SAMの臨床使用の生化学的基盤 - 神経障害

いくつかの研究は、中枢神経系のメチル基欠乏がアルツハイマー病（AD）の病因に重要な役割を果たす可能性があることを示しています。AD患者の脳脊髄液および脳のいくつかの異なる領域では、SAMの濃度が低下しています。また、AD患者の死後脳組織では、ホスファチジルコリンの濃度が低下していることが確認されました。葉酸およびビタミンB-12の欠乏は高齢者に一般的であり、これが中枢神経系のSAM濃度を低下させる可能性があります。3つの独立した研究では、HIV感染患者の脳脊髄液中のSAM濃度が低下していることが確認されました。HIV感染患者における脳脊髄液中のSAM濃度の低下の理由は現在不明ですが、結果として生じるメチル基欠乏が、しばしばAIDS認知症の一部である空胞性脊髄症の病因に関与する病原メカニズムである可能性が示唆されています。さらに、広範な研究データは、HIV陽性患者の皮質脳タンパク質が過メチル化されていることを示しています。