プロテインチロシンホスファターゼ（PTPase）

関連する読書

序論

近年、リン酸化およびプロテインキナーゼが担う重要な役割は十分に実証されている。最新の研究により、プロテインホスファターゼはこれらの過程において、もはや受動的なハウスキーピング酵素として捉えられるべきではないことが示されている。むしろ、ホスファターゼとキナーゼはシグナル応答の制御において相互に協調して機能する。キナーゼはシグナル応答の振幅の制御に関与し、一方でホスファターゼは応答の速度および持続時間の制御に関与する。プロテインチロシンホスファターゼ（PTPase、またはPTP）は、ホスファターゼ遺伝子群の中で最大のファミリーによりコードされる。これらの酵素は、活性部位のシグネチャーモチーフであるHCX₅Rによって規定され、触媒に必須な求核剤としてシステイン残基が重要である。ヒトおよび他の生物におけるPTPファミリーの構成が解明された後、研究者の関心は機能解析へと移行した。 

図1. 古典的PTP（Tonks, N.K. 2006）

PTPとヒト疾患

PTPは、pTyr依存性シグナル伝達の阻害因子としての機能に加え、シグナル伝達を促進する正の制御因子としても作用し得ることが、以前から認識されている。複数のPTPが腫瘍抑制遺伝子産物であることが示されている。注目すべき新たな進展として、PTPをコードする最初のがん遺伝子が同定された。ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）シグナル伝達経路の複数の構成要素が、がんおよびがん素因症候群の標的となっているのと同様に、現在では、さまざまな症候群がRas-MAPKシグナル伝達経路の異常制御によって説明できることが明らかとなっている。特に、PTPスーパーファミリー構成員の機能異常は、がん以外の疾患にも関与することが示唆されている。PTP LypをコードするPTPN22遺伝子の研究で同定された、トリプトファンへの点突然変異を生じる一塩基多型（SNP）は、1型糖尿病、バセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患の一般的なリスク因子として同定されている。PTPN22 Lypは造血系細胞に発現し、T細胞活性化の阻害因子として作用する。PTPN22-Arg620Trp SNPに関する初期研究では、この変異が酵素の非触媒領域に存在するプロリンリッチ領域に生じることが示された。さらに研究が進み、これは実際には機能獲得型変異であり、より活性の高いPTPを生じ、野生型酵素よりも強力にT細胞シグナル伝達を阻害し得ることが示された。非触媒領域のこの変異がどのような機序でホスファターゼ活性化をもたらすのかは、なお解明されていない。PTP-Lypに対する低分子阻害剤は、自己免疫疾患において治療上の有益性を有する可能性がある。

今後の方向性

PTPスーパーファミリー構成員の機能特性の解明は、シグナル伝達制御に関する新たな知見をもたらす。一部の受容体型PTP（RPTP）については、リガンドおよびそれらが制御するシグナル伝達経路が同定されている。生理的条件下において、特定のPTPの酸化とpTyr依存性シグナル伝達の制御との関連を明確化すること、ならびにPTP機能の破綻とヒト疾患の病因との関連を定義することが、とりわけ重要である。PTPの生理学的重要性がより深く理解されるにつれ、PTPを基盤とする治療法開発への関心も高まっている。特に、PTP1Bが糖尿病および肥満治療における極めて有望な標的であることが示された研究以降、その傾向は顕著である。

しかしながら、PTPの活性部位を標的とする阻害剤の開発は困難である。PTP1Bを標的としたアンチセンス療法は2型糖尿病において有効性を示しており、現在、第II相臨床試験にある。PTPに基づく二量体化モデルは、PTP阻害の新たな戦略も提唱している。近年の研究では、末梢および中枢神経系における損傷後の軸索再伸長の制御にRPTPσが重要であることが強調されており、これらのデータは、状況によってはRPTPの細胞外断片を標的とする治療法も有用である可能性を示唆する。それでもなお、PTP研究領域は依然として黎明期にあり、多くの酵素は未だ十分に特性解析されていない。基質トラッピング変異体技術の適用は、PTPスーパーファミリー構成員の生理的基質特異性の同定に大きく寄与するであろう。PTPのシグナル伝達機能の定義およびヒト疾患との新規関連の解明に向けた研究が進展するにつれ、PTPそのもの、あるいはそれらが制御する経路内の標的のレベルで、治療法開発に資する新たな知見が得られることが期待される。

図2. 二量体化による受容体型PTP機能の制御（Tonks, N.K. 2006）