PTPase

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はじめに

近年、リン酸化とタンパク質キナーゼの重要な役割が完全に示されています。最近の研究では、タンパク質ホスファターゼがこれらのプロセスにおいて受動的なハウスキーピング酵素として見なされなくなったことが示されています。対照的に、ホスファターゼとキナーゼは信号応答の調節において相互に調整しています。キナーゼは信号応答の振幅を制御する役割を果たし、ホスファターゼは応答の速度と持続時間を制御する役割を果たします。タンパク質チロシンホスファターゼ（PTPase、またはPTP）は、最も大きなホスファターゼ遺伝子ファミリーによってコードされています。これらの酵素は、触媒作用に必須なヌクレオフィルとしてのシステイン残基を含む活性部位のシグネチャーモチーフHCX₅Rによって定義されます。ヒトや他の生物におけるPTPファミリーの構成を理解した後、科学者たちは機能解析に注目しました。 

図 1. 古典的なPTP（Tonks, N.K. 2006）

PTPとヒトの病気

PTPは、pTyr依存のシグナル伝達の抑制因子としての機能に加えて、シグナル伝達を促進する正の調節因子としても作用することが長い間認識されています。いくつかのPTPは腫瘍抑制遺伝子の産物であることが示されています。新たな興味深い展開は、PTPをコードする最初の癌遺伝子の同定です。ホスファチジルイノシトール3-キナーゼシグナル伝達経路のいくつかの成分が癌や癌の素因症候群の標的となるのと同様に、さまざまな症候群がRas-MAPKシグナル伝達経路の異常な調節によって説明できることが明らかになっています。特に、PTPスーパーファミリーのメンバーの調節異常は、癌以外の病気にも関与していることが示唆されています。PTP LypをコードするPTPN22遺伝子の研究で特定された一塩基多型（SNP）は、1型糖尿病、グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の一般的なリスク因子として特定されています。PTPN22 Lypは造血細胞で発現し、T細胞活性化の抑制因子として作用します。PTPN22-Arg620Trp SNPの初期研究では、この変異が酵素の非触媒セグメントのプロリンリッチな部分に発生することが明らかになりました。さらなる研究では、これは実際には機能獲得変異であり、野生型酵素よりもT細胞シグナル伝達のより強力な抑制因子として作用できるより活性なPTPを生成することが示されました。この非触媒セグメントの変異がホスファターゼの活性化につながるメカニズムはまだ解明されていません。PTP-Lypの小分子阻害剤は、自己免疫疾患において治療的利益をもたらす可能性があります。

今後の方向性

PTPスーパーファミリーのメンバーの機能の特性化は、シグナル伝達の調節に関する新たな洞察を提供します。いくつかのRPTPのリガンドと、それらが調節するシグナル伝達経路が特定されています。特定のPTPの酸化と生理的条件におけるpTyr依存のシグナル伝達の調節との関連を明らかにし、PTP機能の破壊とヒト病の病因との関連を定義することが特に重要です。PTPの生理的な重要性がよりよく理解されるにつれて、PTP1Bが糖尿病や肥満の治療において優れた標的であることを示す研究が行われた後、PTPベースの治療法の開発への熱意も高まっています。

しかし、PTPの活性部位指向の阻害剤の開発は困難です。PTP1Bを標的としたアンチセンスベースの治療法は2型糖尿病において有効性を示し、現在は第2相臨床試験中です。PTPベースの二量体化モデルは、PTP阻害の新しい戦略も提案しています。最近の研究では、RPTPσが末梢および中枢神経系における損傷後の軸索再生を調節する上での重要性が強調されており、これらのデータはRPTPの細胞外断片を標的とした治療法が特定の状況で有用である可能性を示唆しています。それにもかかわらず、PTPの分野はまだ初期段階にあり、これらの酵素の多くは未特性化のままです。基質トラッピング変異体技術の適用は、PTPスーパーファミリーのメンバーの生理的基質特異性の決定に大いに役立つでしょう。PTPのシグナル伝達機能を定義し、ヒト病との新しい関連を解明する研究が進むにつれて、PTP自体のレベルまたはそれらが調節する経路内の標的のレベルでの治療法の開発に関する新たな洞察が明らかになることが期待されます。

図 2. 二量体化による受容体PTP機能の調節（Tonks, N.K. 2006）