プロテインC

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公式フルネーム

プロテインC

背景

ビタミンK依存性のジモゲンであるプロテインCは、肝臓で単一鎖ポリペプチドとして合成され、その後前駆体分子からジペプチド（Lys-146およびArg-147）が除去されることによって、ジスルフィド結合したヘテロダイマーに変換されます。単一鎖形態の微量が血漿中に観察されています。プロテインCがリン脂質小胞にカルシウム依存的に結合するために必要な軽鎖は、11のγ-カルボキシグルタミン酸（gla）残基、1のβ-ヒドロキシアスパラギン酸残基、および2つの上皮成長因子（EGF）ホモロジードメインを含んでいます。セリンプロテアーゼ触媒トライアドは重鎖に位置しています。ヒトプロテインCは、重鎖のCOOH末端からペプチド（Mr=3000）のプロテオリティック切断に対して感受性があり、β-プロテインCと呼ばれる変化した形態を生成します。α-およびβ-プロテインCの間に機能的な区別は観察されていません。ヒトプロテインCの重鎖のArg-12（牛ではArg-14）での単一の切断は、ジモゲンをセリンプロテアーゼである活性化プロテインCに変換します。この切断は、α-トロンビンと内皮細胞表面タンパク質トロンボモジュリンとの間の複合体によって触媒されます。他のビタミンK依存性凝固因子とは対照的に、活性化プロテインCは因子VaおよびVIIIaのプロテオリティック不活化を触媒することによって抗凝固剤として機能します。APCはまた、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤との複合体形成によって線溶反応にも寄与します。牛プロテインCは、Haleyらによって説明されたウォーカー法の修正によって、新鮮なクエン酸化牛血漿から調製されます。ヒトプロテインCは、新鮮凍結クエン酸化ヒト血漿から免疫親和性クロマトグラフィーと従来の技術の組み合わせを使用して調製されます。プロテインCは50%（体積/体積）のグリセロール/H2Oで提供され、-20°Cで保存する必要があります。純度はSDS-PAGE分析によって決定され、活性はクロモジェニック基質を用いたアッセイで測定されます。

同義語

牛由来タンパク質C; プロテインC

研究と診断

カタログ	製品名	EC番号	CAS番号	ソース	価格
EXWM-4160	プロテインC（活性化）	EC 3.4.21.69	42617-41-4		お問い合わせ
CZY-018	牛由来タンパク質 C			ウシの	お問い合わせ
CZY-017	ヒトプロテインC		42617-41-4	人間	お問い合わせ
NATE-0626	ネイティブヒトプロテインC	EC 3.4.21.69	42617-41-4	ヒト血漿	お問い合わせ

カタログ	製品名	EC番号	CAS番号	ソース	価格
CSUB-0545	ボク-レウ-セリン-スレオニン-アルギニン-7-アミド-4-メチルクマリン		73554-93-5		お問い合わせ

はじめに

プロテインCシステムは、因子VIIIa（FVIIIa）および因子Va（FVa）を調節することによって血液凝固を制御します。これらはそれぞれ因子Xおよびプロトロンビンを活性化するための補因子です。ビタミンK依存性プロテインCは、このシステムの重要な成分であり、抗凝固性セリンプロテアーゼのジモゲンとして血液中を循環し、内皮細胞表面でトロンビンによって効率的に活性化されます。プロテインCはさらに内因性C受容体（EPCR）によって刺激され、活性化されます。活性化プロテインC（APC）とその補因子プロテインSは、リン脂質膜の表面でFVIIIaおよびFVaを分解することによって凝固を抑制します。プロテインSと完全なFVは、APCがFVIIIaを分解するために必要です。APCは優れた抗凝固特性に加えて、抗炎症および抗アポトーシス機能を持ち、EPCRへの結合やプロテアーゼ活性化受容体1（PAR-1）の切断において重要な役割を果たします。プロテインCシステムは生理的に不可欠であり、このシステムに影響を与える遺伝的欠陥は静脈血栓症の最も一般的なリスク因子です。プロテインCシステムのタンパク質は複数のドメインで構成されており、いくつかのタンパク質の構造情報が得られています。プロテインCシステムの謎は徐々に解明されており、この複雑な分子についての新たな洞察が原子レベルで得られています。

内皮細胞表面でのプロテインCの活性化

プロテインCは、γ-カルボキシグルタミン酸残基（Gla）に富むドメイン、2つの上皮成長因子（EGF）様ドメイン、短い活性化ペプチド、セリンプロテアーゼドメイン（SP）の4つのドメインで構成されています（図1）。

図1. 血液凝固とプロテインC抗凝固システムの模式図（Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005）

Gla残基のカルシウムへの結合は、このドメインの適切な折りたたみに重要です。プロテインC/APCのGlaドメインは、リン脂質膜およびEPCRと結合し相互作用します。これらはプロテインCの生理的機能に不可欠です（図1および図2）。すべての血管内皮にはTMが含まれており、特に毛細血管において顕著です。毛細血管内の高濃度のTMは、トロンビンがTMに結合することを保証し、トロンビンのプロ凝固特性はTMに結合することで失われます。なぜなら、TMはトロンビンにとって重要な外部結合部位Iを占有し、他のトロンビン結合タンパク質との相互作用をブロックするからです。TMは、N末端にタイプCレクチンドメインを持ち、6つのEGF様ドメイン、コンドロイチン硫酸側鎖を含むセリン/スレオニンに富む領域、膜貫通セクション、および短い細胞質尾部からなるタイプI膜タンパク質です。TMに結合したトロンビンは、抗トロンビン（AT）およびプロテインC阻害剤によって強力に抑制されます。したがって、TMはトロンビンをプロテインCに変換し、トロンビンの抑制を加速する活性化因子です。

図2. EPCR-プロテインC-T-TM複合体の全体像（Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005）

プロテインSは補体システムおよびアポトーシス細胞の貪食に影響を与える

プロテインSは、N末端にリン脂質結合Glaドメイン、トロンビン感受性領域、4つのEGF様ドメイン、および2つのラミニンG型（LamG）ドメインを含むビタミンK依存性タンパク質であり、その三次元構造を持っています（図3）。プロテインSはリン脂質膜に対して高い親和性を持ち、APCと膜結合複合体を形成します。プロテインSのドメインはAPCとの相互作用に重要です。APCとプロテインSの相互作用は、APCの活性部位とリン脂質膜との距離を減少させる可能性があり、これは切断部位の適切な局在に重要であると考えられています。

図3. プロテインSとプロテインS-C4BP複合体（Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005）