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プロテインC

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公式フルネーム
プロテインC
背景
ビタミンK依存性ザイモーゲンであるプロテインCは、肝臓において単鎖ポリペプチドとして合成された後、前駆体分子からジペプチド（Lys-146およびArg-147）が除去されることにより、ジスルフィド結合で連結されたヘテロ二量体へと変換される。血漿中には単鎖型が微量に認められている。プロテインCのリン脂質小胞へのカルシウム依存的結合を担うライトチェーンには、11個のγ-カルボキシグルタミン酸（Gla）残基、1個のβ-ヒドロキシアスパラギン酸残基、および2つの上皮成長因子（EGF）相同ドメインが含まれる。セリンプロテアーゼの触媒三残基はヘビーチェーンに存在する。ヒトプロテインCは、ヘビーチェーンのCOOH末端からペプチド（Mr=3000）がプロテアーゼにより切断されやすく、その結果、β-プロテインCと呼ばれる変異型が生じる。α-プロテインCとβ-プロテインCの間で機能的差異は認められていない。ヒトプロテインCのヘビーチェーンにおけるArg-12（ウシではArg-14）での単一切断により、ザイモーゲンはセリンプロテアーゼである活性化プロテインCへと変換される。この切断は、α-トロンビンと内皮細胞表面タンパク質トロンボモジュリンとの複合体によって触媒される。他のビタミンK依存性凝固因子とは対照的に、活性化プロテインCは第Va因子および第VIIIa因子のプロテオリティックな不活化を触媒することにより抗凝固作用を発揮する。APCはまた、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターとの複合体形成を介して線溶反応にも寄与する。 ウシプロテインCは、Haleyらにより記載されたとおり、Walker法を改変した手順により新鮮なクエン酸添加ウシ血漿から調製される。ヒトプロテインCは、免疫アフィニティクロマトグラフィーと従来法を組み合わせ、新鮮凍結クエン酸添加ヒト血漿から調製される。プロテインCは50%（v/v）グリセロール/H2O中で提供され、-20°Cで保管すること。純度はSDS-PAGE解析により判定し、活性は発色性基質を用いたアッセイにより測定する。
同義語
ウシ由来プロテインC；プロテインC
カタログ 製品名 EC番号 CAS番号 ソース 価格
EXWM-4160 プロテインC（活性化） EC 3.4.21.69 42617-41-4 お問い合わせ
CZY-018 牛由来タンパク質 C ウシの お問い合わせ
CZY-017 ヒトプロテインC 42617-41-4 人間 お問い合わせ
NATE-0626 ネイティブヒトプロテインC EC 3.4.21.69 42617-41-4 ヒト血漿 お問い合わせ
関連情報
カタログ 製品名 EC番号 CAS番号 ソース 価格
CSUB-0545 ボク-レウ-セリン-スレオニン-アルギニン-7-アミド-4-メチルクマリン 73554-93-5 お問い合わせ

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序論

プロテインC系は、凝固第VIII因子活性型（FVIIIa）および凝固第V因子活性型（FVa）を制御することにより血液凝固を調節する。これらはそれぞれ、第X因子およびプロトロンビンの活性化に必要な補因子である。ビタミンK依存性プロテインCは本系の主要構成要素であり、抗凝固性セリンプロテアーゼの前駆体（ザイモーゲン）として血中を循環し、血管内皮細胞表面においてトロンビンにより効率的に活性化される。プロテインCはさらに内皮細胞プロテインC受容体（EPCR）により促進され活性化される。活性化プロテインC（APC）とその補因子であるプロテインSは、リン脂質膜表面でFVIIIaおよびFVaを分解することにより凝固を抑制する。APCがFVIIIaを分解するには、プロテインSおよびインタクトなFVが必要である。APCは優れた抗凝固作用に加え、抗炎症作用および抗アポトーシス作用も有しており、これらはAPCのEPCRへの結合およびプロテアーゼ活性化受容体1（PAR-1）の切断に重要な役割を果たす。プロテインC系は生理学的に必須であり、本系に影響する遺伝的欠損は静脈血栓症の最も一般的なリスク因子である。プロテインC系のタンパク質は複数のドメインから構成され、いくつかのタンパク質については構造情報が得られている。プロテインC系の未解明点は徐々に解き明かされつつあり、この複雑な分子について原子レベルでの新たな知見が得られている。

血管内皮細胞表面におけるプロテインCの活性化

プロテインCは4つのドメイン、すなわちγ-カルボキシグルタミン酸残基（Gla）に富むドメイン、2つの上皮成長因子（EGF）様ドメイン、短い活性化ペプチド、およびセリンプロテアーゼドメイン（SP）から構成される（図1）。

Schematic representation of blood coagulation and the protein C anticoagulant system 図1．血液凝固およびプロテインC抗凝固系の模式図（Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005）

Gla残基のカルシウム結合は、本ドメインの適切なフォールディングに重要である。プロテインC/APCのGlaドメインはリン脂質膜およびEPCRに結合・相互作用し、いずれもプロテインCの生理機能に必須である（図1および図2）。すべての血管内皮にはトロンボモジュリン（TM）が存在し、特に毛細血管で顕著である。毛細血管における高濃度のTMによりトロンビンはTMに結合し、TMがトロンビンにとって重要なエキソサイトIを占有することで、他のトロンビン結合タンパク質との相互作用が阻害され、TM結合によりトロンビンの向凝固性は失われる。TMはI型膜タンパク質であり、N末端のC型レクチンドメインに続いて6つのEGF様ドメイン、コンドロイチン硫酸側鎖を含むSer/Thrリッチ領域、膜貫通部位、および短い細胞質尾部から構成される。TMに結合したトロンビンはアンチトロンビン（AT）およびプロテインCインヒビターにより強力に阻害される。したがってTMは、トロンビンをプロテインC活性化へと転換し、かつトロンビン阻害を促進する活性化因子である。

Overall view of the EPCR-protein C-T-TM complex 図2．EPCR-プロテインC-トロンビン-TM複合体の全体像（Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005）

プロテインSは補体系およびアポトーシス細胞の貪食に影響する

プロテインSはビタミンK依存性タンパク質であり、三次元構造としてN末端のリン脂質結合性Glaドメイン、トロンビン感受性領域、4つのEGF様ドメイン、および2つのラミニンG型（LamG）ドメインを含む（図3）。プロテインSはリン脂質膜に対して高い親和性を有し、APCと膜結合複合体を形成する。プロテインSの各ドメインはAPCとの相互作用に重要である。APCとプロテインSの相互作用により、APCの活性部位とリン脂質膜との距離が短縮され、これが切断部位の適切な局在化に重要である可能性が示唆されている。

Protein S and the protein S-C4BP complex 図3．プロテインSおよびプロテインS-C4BP複合体（Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005）

プロテインC経路の抗炎症作用および抗アポトーシス作用

抗凝固作用に加えて、プロテインC系の構成要素は他の生物学的作用も有する。研究により、プロテインCおよびAPCは好中球の血管内皮細胞表面への接着および好中球の遊走（トランスミグレーション）を直接阻害し得ることが示されている。TMのレクチンドメインは直接的な抗炎症特性を有し、TM-レクチンドメインを選択的に欠損させたマウスの研究から、本ドメインが白血球の接着および血管外遊出を低減することが示されている。プロテインSおよびプロテインS-C4BP複合体はいずれも優れた抗炎症特性を有する。C4BPは補体系の強力な制御因子として作用し、プロテインS-C4BP複合体は、例えばアポトーシス細胞上などのリン脂質膜に局在すると考えられている。APCもまた、in vivoおよびin vitroにおいて多様な細胞種に対し、直接的な抗炎症作用および抗アポトーシス作用を示す。これらの特性はいずれも、膜上におけるEPCRおよびプロテアーゼ活性化受容体1（PAR-1）の存在、ならびにPAR-1のプロテオリティックな切断の影響を受ける（図4）。

APC bound to EPCR activates PAR-1 図4．EPCRに結合したAPCはPAR-1を活性化する（Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. 2005）

Reference

  1. Dahlbäck, B.; Villoutreix, B.O. Regulation of Blood Coagulation by the Protein C Anticoagulant Pathway. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005.
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