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はじめに

心臓は大きくはありませんが、この小さな臓器は平均的な寿命の間に25億回以上鼓動し、私たちに生命に必要な収縮力を提供し、休むことなく働き続けます。心不全（HF）は、心臓が血液を充填または排出する能力が低下したことを特徴とする臨床症候群です。高血圧、特発性心筋症、糖尿病、先天性心血管欠損、弁膜疾患が心不全を引き起こす可能性がありますが、最も一般的な原因は冠動脈疾患と心筋梗塞（MI）です。統計によると、HFは500万人以上の成人アメリカ人に影響を与えており、この数は2030年までに800万人に増加すると予想されています。HFの予後は憂慮すべきもので、HF患者の約50％が退院後6ヶ月以内に再入院し、その半数が診断後5年以内に死亡します。2012年のHFの総推定コストは約307億米ドルであり、2030年までにHFの総コストは697億米ドルに達すると推定されています。HFの発症中に起こる分子変化には、タンパク質キナーゼ（PK）活性の変化が含まれます。タンパク質キナーゼA（PKA）は、収縮、イオンフラックス、代謝、遺伝子転写など、心機能においてさまざまな重要な役割を果たすことが示されています。PKA活性の変化は心筋症やHFを引き起こす可能性があるため、PKAはHF薬の開発のための潜在的なターゲットとなっています。

PKAは、2つの調節サブユニットと2つの触媒サブユニットからなるセリン/スレオニンキナーゼです。調節サブユニットには4つのアイソフォーム（RIα、RIβ、RIIα、RIIβ）があり、触媒サブユニットには3つのアイソフォーム（Cα、Cβ、Cγ）があり、それぞれ異なる組織発現と細胞内局在パターンを持っています。PKAは、サイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）によって活性化され、cAMPの最も一般的な下流エフェクターシステムと考えられています。cAMPが存在しない場合、PKAは2つの同一の触媒サブユニット（PKA-C）と2つの同一の調節サブユニット（PKA-R）からなるヘテロテトラマーです。cAMPが存在する場合、cAMPは調節サブユニットに結合し、触媒サブユニットはホロ酵素から解放されてターゲット基質をリン酸化します。このプロセスには、細胞外リガンドがGタンパク質共役受容体に結合し、アデニル酸シクラーゼのいくつかのアイソフォームの1つを調節し、cAMPの生成を引き起こすことが含まれます。

図1. cAMP依存性タンパク質キナーゼA (PKA) の活性化と不活性化メカニズム (Saad, N.S. et al.2019)

健康な心臓と心不全におけるタンパク質キナーゼA (PKA)

PKAは心機能においてさまざまな重要な役割を果たします。心筋細胞におけるPKAのリン酸化は、代謝、遺伝子転写、イオンフラックス、収縮など多くのプロセスを調節します。筋肉細胞は通常、活動のバースト中にエネルギーを提供するためにグリコーゲンを分解します。同時に、PKAはグリコーゲン合成酵素をリン酸化し、それを不活性化させ、グルコースをグリコーゲンに変換するのを抑制します。さらに、cAMP-PKA経路は、心臓におけるノルエピネフリンのβ-アドレナリン受容体（βAR）への結合によって活性化され、複数のターゲットタンパク質のリン酸化を引き起こします。PKAはcAMP調節要素結合タンパク質（CREB）をリン酸化して活性化し、遺伝子転写を刺激します。

図2. 正常な心機能におけるタンパク質キナーゼA (PKA) の役割 (Saad, N.S. et al.2019)

さらに、PKAは心筋細胞においてさまざまな基質を持ち、活性化されたβARシグナルに応じて収縮性に影響を与えることができます。PKAはCa²⁺電流、SR Ca²⁺の取り込みと放出、SR Ca²⁺の含量、そしてミオフィラメントからのCa²⁺の解離を増加させます。リン脂質バン（PLB）はPKAによってリン酸化されるため、PKA-PLB相互作用はHF治療のための薬剤開発の重要な目標と見なされています。一方、PKAの活性化は、ラット心筋細胞におけるPKC誘導のRaf-1刺激およびミトジェン活性化プロテインキナーゼに対して相乗効果を持ち、心肥大の発展において無視できない役割を果たします。さらに、筋肉特異的A-キナーゼアンカリングタンパク質（AKAP）の異常が心肥大を引き起こす可能性があることがわかりました。多くの研究が、HFにおけるPKAの活性とタンパク質レベルが非心不全心と比較して有意に増加していることを示しています。PKA活性の増加は、下流ターゲットの過剰リン酸化を引き起こし、E-C結合の利得の喪失につながる可能性があります。後の研究では、PKAの長期的な活性化がPLBの過剰リン酸化を引き起こす可能性があることが報告されましたが、これは前述のPLB過剰リン酸化の報告と矛盾しています。

図3. 興奮結合メカニズムおよび心臓の収縮と弛緩における活性化されたタンパク質キナーゼA (PKA) の役割 (Saad, N.S. et al.2019)