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PKAC

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公式フルネーム
PKAC
背景
プロテインキナーゼA（PKA）は、ATPの末端リン酸基を多様なタンパク質基質のスレオニンまたはセリン残基へ転移させる反応を触媒する。本酵素は、触媒サブユニットおよび調節サブユニットの2種類のサブユニットから構成される。cAMP非存在下では両サブユニットが相互に結合しており、触媒反応は進行しない。cAMP存在下では、調節サブユニットがcAMPに結合することで触媒サブユニットが遊離される。
同義語
プロテインキナーゼA（PKA）；プロテインキナーゼ；3’,5’-環状AMP依存性プロテインキナーゼ

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序論

心臓は大きな臓器ではありませんが、この小さな臓器は平均的な生涯で25億回以上拍動し、生命維持に必要な収縮力を供給し続け、休むことなく働きます。心不全（HF）は、心臓の拡張（充満）または収縮（駆出）能力の障害を特徴とする臨床症候群です。高血圧、特発性心筋症、糖尿病、先天性心血管奇形、弁膜症などが心不全の原因となり得ますが、最も一般的な原因は冠動脈疾患および心筋梗塞（MI）です。統計によれば、HFは米国の成人500万人超に影響し、この数は2030年までに800万人へ増加すると予測されています。HFの予後は憂慮すべきもので、HF患者の約50%が退院後6か月以内に再入院し、その半数は診断後5年以内に死亡します。2012年におけるHFの総費用推計は約307億米ドルであり、2030年までに総費用は697億米ドルに達すると見積もられています。HFの進展過程で生じる分子レベルの変化には、プロテインキナーゼ（PK）活性の変化が含まれます。プロテインキナーゼA（PKA）は、収縮、イオンフラックス、代謝、遺伝子転写など、心機能において多様かつ重要な役割を担うことが示されています。PKA活性の変化は心筋症およびHFを惹起し得るため、PKAはHF治療薬開発における有望な標的として位置付けられています。

PKAは、2つの調節サブユニットと2つの触媒サブユニットからなるセリン／スレオニンキナーゼです。調節サブユニットには4つのアイソフォーム（RIα、RIβ、RIIα、RIIβ）が、触媒サブユニットには3つのアイソフォーム（Cα、Cβ、Cγ）が存在し、それぞれ組織発現および細胞内局在のパターンが異なります。PKAは環状アデノシン一リン酸（cAMP）により活性化され、cAMPの最も一般的な下流エフェクター系と考えられています。cAMPが存在しない場合、PKAは同一の触媒サブユニット（PKA-C）2分子と同一の調節サブユニット（PKA-R）2分子からなるヘテロ四量体として存在します。cAMP存在下では、cAMPが調節サブユニットに結合し、触媒サブユニットがホロ酵素から遊離して標的基質をリン酸化します。この過程には、細胞外リガンドがGタンパク質共役受容体に結合し、複数のアデニル酸シクラーゼ・アイソフォームのいずれかを調節してcAMP産生を誘導する機序が関与します。

Activation and inactivation mechanism of cAMP-dependent protein kinase A (PKA) 図1. cAMP依存性プロテインキナーゼA（PKA）の活性化および不活化機構（Saad, N.S. ほか 2019）

健常心および心不全心におけるプロテインキナーゼA（PKA）

PKAは心機能において多様かつ重要な役割を担います。心筋細胞におけるPKAによるリン酸化は、代謝、遺伝子転写、イオンフラックス、収縮など多くのプロセスを制御します。筋細胞は通常、活動が急増する際にエネルギー供給のためグリコーゲンを分解します。同時に、PKAはグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化し、グルコースからグリコーゲンへの変換を抑制します。さらに、心臓ではノルエピネフリンがβアドレナリン受容体（βAR）に結合することでcAMP-PKA経路が活性化され、複数の標的タンパク質のリン酸化が誘導されます。PKAはcAMP応答配列結合タンパク質（CREB）をリン酸化して活性化し、遺伝子転写を促進します。

Role of protein kinase A (PKA) in normal heart function 図2. 正常心機能におけるプロテインキナーゼA（PKA）の役割（Saad, N.S. ほか 2019）

加えて、PKAは心筋細胞内に多様な基質を有し、活性化されたβARシグナル伝達に応答して収縮性に影響を及ぼし得ます。PKAはCa2+電流、筋小胞体（SR）Ca2+の取り込みおよび放出、SR Ca2+含量、ならびに筋原線維からのCa2+解離を増加させます。ホスホランバン（PLB）はPKAによりリン酸化されるため、PKA-PLB相互作用はHF治療に向けた医薬品開発の重要な標的と考えられています。一方で、ラット心筋細胞においてPKAの活性化は、PKC誘導性のRaf-1刺激およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）に対して相乗的に作用し、心肥大の進展において無視できない役割を果たします。さらに、筋特異的A-キナーゼアンカリングタンパク質（AKAP）の異常が心肥大を引き起こし得ることも示されています。多数の研究により、HFでは非心不全心と比較してPKAの活性およびタンパク質量が有意に増加することが示されています。PKA活性の増加は下流標的の過剰リン酸化を招き、興奮収縮連関（E-C coupling）の利得低下につながり得ます。その後の研究では、PKAの持続的活性化がPLBの過剰リン酸化をもたらし得ることも報告されていますが、これは前述のPLB過剰リン酸化に関する報告と矛盾するとされています。

Role of activated Protein kinase A (PKA) in the excitation coupling mechanism and cardiac contraction and relaxation 図3. 興奮収縮連関機構ならびに心筋の収縮・弛緩における活性化プロテインキナーゼA（PKA）の役割（Saad, N.S. ほか 2019）

References

  1. Saad, N.S. et al. Protein Kinase A as a Promising Target for Heart Failure Drug Development. Archives of Medical Research. 2019.
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