一般用医薬品

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オルニチントランスカルバミラーゼ（OTC）は、尿素回路に必要な5つの酵素のうちの1つである。ヒトOTC遺伝子はX染色体上に存在し、ゲノムDNAおよびタンパク質の配列が決定されており、さらにタンパク質のX線結晶構造（3次元構造）も報告されている。オルニチントランスカルバミラーゼ（OTC）は、尿素回路に必要な5つの酵素のうちの1つである。ヒトOTC遺伝子はX染色体上に存在し、ゲノムDNAおよびタンパク質の配列が決定されており、さらにタンパク質のX線結晶構造（3次元構造）も報告されている。OTCは、ミトコンドリアへ輸送された後に三量体へと会合する酵素タンパク質の研究において、基礎研究者にとって有用なモデルとなる。臨床的には、OTC遺伝子変異に起因するOTC欠損症は小児領域で比較的頻度が高く、かつ極めて重篤な遺伝性代謝疾患であり、尿素回路異常症の原因となる遺伝性疾患の中で最も一般的である。

図1．オルニチントランスカルバミラーゼのタンパク質構造。

臨床症状

新生児期：OTC欠損症（OTCD）の約1/3にみられ、けいれん、筋緊張異常、嘔吐、昏睡などを呈する。発症が急速であるため診断が困難で、死亡率は極めて高い。遅発型：患者間の個体差が大きく、発症は乳児期以降に多い。多くの遅発型患者では初回発作まで特異的症状がなく、精神運動発達も正常である。成人後に発症する症例も少数存在し、OTC変異遺伝子の保因者の中には生涯にわたり発症しない者もいる。発熱、飢餓、感染、手術などのストレス状況下では、筋タンパク分解の亢進により高アンモニア血症の急性発作を来すことがある。

薬理学的価値

オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼの基準値：8～20u/L。

オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼの臨床的意義：

低下：早産児、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠損症などで認められる。

上昇：著明な上昇は、急性ウイルス性肝炎、肝癌、肝細胞壊死、薬剤による急性肝障害または急性膵炎、重症ショックの患者で認められる。軽度～中等度の上昇は、肝硬変、胆石症、慢性アルコール依存、慢性肝炎、肝膿瘍、原発性または転移性肝癌、肝外傷、各種手術後、放射線治療後、急性腸炎などで認められる。

OTCモノマー

OTC遺伝子の変異は、オルニチンアミノトランスフェラーゼの不足を引き起こし得る。適切なOTC機能が失われると、アンモニアが血中に蓄積し始めるため、尿素回路異常症に分類される。血中アンモニアの蓄積は高アンモニア血症と呼ばれる。アンモニアは毒性を有する一方で、生体における窒素源でもある。そのため、増加するとアミノ酸、グルタミン酸およびアラニンの含量が増加する。血中尿素窒素（BUN）が低下するにつれて、ホスホカルバモイルリン酸（CP）の含量は低下し始める。これによりCPはウリジン一リン酸（UMP）合成経路へシフトする。この経路の産物がオロト酸である。尿中オロト酸の上昇は、患者が高アンモニア血症に関連する疾患を有することを示唆し得る。

治療

高アンモニア血症に対する潜在的治療として、安息香酸ナトリウムを投与し、グリシンと結合させて馬尿酸（ヒッパ尿酸）を生成させることで、同時にアンモニウム基を除去する方法がある。ビオチンもOTC酵素の機能に重要な役割を果たし、動物実験ではアンモニア中毒を軽減することが示されている。さらに、全身治療的低体温（TH）を治療として用いることが提案され、検討されている。THは、体内からアンモニアを除去するための透析の有効性を高めると考えられている。