NAD分解酵素

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序論

Streptococcus pyogenes（A群Streptococcus：GAS）はヒトに特異的な病原体であり、咽頭炎、皮膚および皮下軟部組織感染症を引き起こすほか、致死的となり得る侵襲性感染症症候群を惹起することもある。過去数十年にわたり、北米、欧州、および一部の開発途上国における本病原体の再興が認められ、GASの病原性発現機序に対する科学的関心が高まっている。

GASが産生し得る多様な病原因子のうち、分泌タンパク質2種が相互作用して複合毒素を形成し、in vitroでヒト上皮細胞に有害作用を示す。ストレプトリジンO（SLO）はコレステロール依存性細胞溶解毒素（cholesterol-dependent cytolysin）ファミリーの典型的メンバーであり、同ファミリーの代表例は多様なグラム陽性菌により産生される。他の同ファミリー毒素と同様に、SLOはコレステロールに結合し、オリゴマー化した後、形質膜へ挿入されて真核細胞膜に大孔（ポア）を形成する。研究により、SLOがGASの第2のタンパク質であるNAD⁺グリコヒドロラーゼ（NADase）を宿主上皮細胞の細胞質へ移行（トランスロケーション）させるための担体として機能し得ることが示されている。

NADを切断してニコチンアミドおよびADP-リボースを生成することに加え、GAS NADaseは副反応として環状ADP-リボース（cADPR）も産生し得る。cADPRは細胞内Ca²⁺シグナル伝達経路のエフェクターとして作用し得るため、細菌取り込みの低下、細胞毒性の増強、細胞アポトーシスの誘導など、SLOおよびNADaseに関連する細胞影響に寄与する可能性がある。

SLOおよびNADaseのin vitroにおける作用に関する研究では、両タンパク質の相乗的作用がGASの病原性に寄与することが示されている。しかし、Stevens et al.は疫学研究において相反する結論に到達した。すなわち、GASのM1株におけるNADase活性の時期的出現が、侵襲性GAS感染症症候群における当該血清型の出現と関連することを指摘した。一方、オーストラリアの先住民におけるGAS感染症の研究では、NADase産生とGAS感染症の重症度または転帰との間に関連は認められなかった。

図1．真菌のNAD⁺代謝の細胞外化

考察

現時点では、GASの病原性発現におけるNADaseの潜在的重要性および具体的作用様式は十分に解明されていない。すべてのGAS株はnga遺伝子を有するものの、臨床分離株のうちin vitro培養中に明確なNADase活性を示したのは56～92%にとどまった。これらの結果は、NADaseがGAS感染に必須ではないことを示唆するとともに、感染時の酵素発現制御がin vitro増殖時とは異なる可能性も示している。さらに、菌株選択方法に内在し得るバイアス、およびin vitroとin vivoにおけるNADase産生の差異の可能性により、これらの知見には限界がある。

マウスは通常GASの自然宿主ではないが、マウスモデルはGASの病原因子が病態形成に果たす役割を評価する上で有用であることが示されている。一連の研究成果により、NADaseの病原性への寄与が実証され、NADaseが欠損する条件下ではSLO発現がGASの病原性を軽減し得ることが示された。

本研究の結果は、NADaseの病態形成に関する既報のin vitro観察を拡張するものである。本菌の自然宿主がヒトのみであることから、GAS感染の動物モデルの解釈には慎重さが求められる。それでもなお、これらの研究で用いられたマウス感染モデルは、Mタンパク質、システインプロテアーゼ、ヒアルロン酸莢膜多糖、ストレプトリジンSなど、複数の推定病原因子が病態形成に寄与する程度を検討するための有効な試験系として利用されてきた。

現時点で、NADaseが宿主細胞に毒性を発揮する機序は依然として不明である。細胞内NAD⁺の枯渇、細胞タンパク質のADPリボシル化などを介して細胞内シグナル伝達経路を攪乱する可能性がある。NADaseがin vivoで病原性に寄与するという発見は、SLOおよびNADaseがGAS感染において重要な役割を担うとの見解を補強するとともに、NADase毒性の分子基盤を特定するための追加研究の重要性を強調するものである。