NADase

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はじめに

Streptococcus pyogenes 、グループA Streptococcus (GAS) は、咽頭炎、皮膚および基礎的な軟部組織感染を引き起こすことができ、さらには生命を脅かす侵襲性感染症を引き起こすことができる、完全に人間に特有の病原体です。過去数十年の間に、北アメリカ、ヨーロッパ、そしていくつかの発展途上国での病原体の復活が、科学者たちにGASの病原性に注目させるきっかけとなりました。

GASが生成できる多くの病原性因子の中で、2つの分泌タンパク質が相互作用して複合毒素を形成し、これはヒトの上皮細胞にin vitroで有害な影響を与えます。ストレプトリジンO (SLO) は、コレステロール依存性細胞溶解因子ファミリーの典型的なメンバーであり、このファミリーの代表的なものは多様なグラム陽性細菌によって生成されます。このファミリーの他のメンバーと同様に、SLOはコレステロールに結合し、オリゴマー化し、真核細胞の細胞膜に挿入されて大きな孔を形成します。研究により、SLOは2番目のGASタンパク質およびNAD⁺ - グリコヒドロラーゼ (NADase) が宿主の上皮細胞の細胞質に移行するための輸送体として使用できることが示されています。

NADを切断してニコチンアミドとADP-リボースを生成することに加えて、GAS NADaseは副反応で環状ADP-リボース (cADPR) を生成することもできます。cADPRは細胞内Ca²⁺ シグナル伝達経路のエフェクターとして機能し、細菌の取り込みを減少させ、細胞毒性を高め、細胞のアポトーシスを誘導するなど、SLOおよびNADaseに関連する細胞効果に寄与する可能性があります。

SLOおよびNADaseのin vitro効果に関する研究は、タンパク質の相乗効果がGASの病原性に寄与することを示しています。しかし、Stevens et al. は疫学的研究で矛盾する結論に達しました。彼らは、GASのM1株におけるNADase活性の時間的出現が、この血清型の侵襲性GAS感染症候群における出現と関連していることを指摘しました。一方、オーストラリアの先住民におけるGAS感染に関する研究では、NADaseの生成とGAS感染の重症度または結果との間に関係がないことがわかりました。

図1. 真菌のNAD⁺ 代謝が細胞外に出る

考察

現在、人々はGASの病原性におけるNADaseの潜在的な重要性と特定の作用機序を完全には理解していません。すべてのGAS株がnga遺伝子を持っていますが、臨床分離株のうち56%から92%がin vitroでの成長中に明確なNADase活性を示しました。これらの結果は、NADaseがGAS感染に必要ではないことを示しており、感染中の酵素発現の調節がin vitroでの成長中とは異なる可能性もあります。これらの発見は、株の選択方法における潜在的なバイアスや、in vitroとin vivoのNADase生成の違いによって制限されています。

マウスは通常GASの自然宿主ではありませんが、マウスモデルは病原性におけるGASの病原性因子の役割を評価するのに有用であることが示されています。一連の研究結果は、NADaseの病原性における役割を証明し、NADaseが存在しない場合、SLOの発現がGASの病原性を緩和する可能性があることを示しました。

この研究の結果は、NADaseの病原性に関する以前のin vitro観察を拡張します。人間がこの生物の唯一の自然宿主であるため、GAS感染の動物モデルには注意が必要です。それにもかかわらず、これらの研究で使用されたマウス感染モデルは、Mタンパク質、システインプロテアーゼ、ヒアルロン酸カプセル多糖、ストレプトリジンSなど、いくつかの仮定される病原性因子の病原性への寄与を研究するための効率的な試験システムとして使用されてきました。

現在、NADaseが宿主細胞を中毒させるメカニズムはまだ不明です。細胞内NAD⁺を枯渇させることによって細胞内シグナル伝達経路を破壊する可能性があり、細胞タンパク質のADPリボシル化などが考えられます。NADaseがin vivoで病原性に寄与することが発見されたことは、SLOとNADaseがGAS感染において重要な役割を果たすという見解を強化し、NADaseの毒性の分子基盤を明らかにするためのさらなる研究の重要性を強調します。