HNMT

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要約

ベタインホモシステインメチルトランスフェラーゼ（BHMT）は、ホモシステインレベルを調節するZn²⁺-依存性チオールメチルトランスフェラーゼであり、その上昇は心血管疾患のリスク因子と見なされています。血漿中のホモシステインの大部分は肝臓のメチオニンサイクルを通じて生成され、BHMTはこの非タンパク質アミノ酸の約25%を代謝します。このプロセスにより、メチル化によってホスファチジルコリン合成に使用される3つのメチル化等価物の1つを回収することができます。BHMTは40年以上知られていますが、その分離における困難は最近になって詳細に研究されるようになりました。

はじめに

近年、ホモシステイン（Hcy）は心血管疾患のリスク因子としての役割から多くの注目を集めています。血漿レベル（tHcy）の上昇は、乾癬、腎不全、二分脊椎、アルツハイマー病、高齢者の認知障害、妊娠の悪影響などの障害でも検出されています。実際、tHcyレベルの上昇は、遺伝的および非遺伝的要因の両方により、正常な人口の10-20%で検出される可能性があります。肝臓は人間の摂取したメチオニンの約48%を処理するため、肝臓がtHcyレベルの主要な調節因子であると提案されています。非タンパク質チオールアミノ酸であるHcyは、S-アデノシルホモシステイン加水分解酵素（SAHH）によって触媒される反応を通じて生成され、S-アデノシルメチオニン（SAM）依存性メチル化によって生成されたS-アデノシルホモシステイン（SAH）をHcyとアデノシンに分解します。この反応は可逆的であり、熱力学的には多くのメチル化反応の強力な阻害剤であるSAHの合成を有利にします。この阻害剤のレベルを制御するためには、反応生成物の除去とその合成を調整する必要があります。

図 1. 肝臓におけるホモシステイン代謝（Pajares, M. A.; Pérez-Sala, D. 2006）

BHMT遺伝子

BHMT遺伝子は8つのエクソンと7つのイントロンを含み、人間の5q13.1-5q15染色体に位置しています。BlastN検索により、人間とマウスの遺伝子間で61%の同一性が明らかになりました。ゲノムDNAの5'末端の分析により、人間とマウスの遺伝子の転写開始点のそれぞれ26 bpおよび28 bp上流に位置する可能性のあるTATAボックスが明らかになりました。さらに、人間のTATAボックスの5'側には、Sp1（4つのサイト）、アクチベータープロテイン2（1つのサイト）、肝臓特異的または肝臓濃縮因子HNF-1、HNF-3、CAATエンハンサー結合タンパク質、ホメオボックス4c、4d、4e、ステロイド受容体のいくつかの転写因子のための推定サイトが位置しています。このマウス遺伝子の領域には、推定Sp1、AP2、AP4、NF1、GATAおよびCCAATサイトが含まれています。人間の遺伝子のTATAボックスの3'側には、2つの追加のSp1サイトが見つかっています。メチオニンまたはエチオニンをHepG2培地に添加しても明らかな効果は観察されませんでしたが、SAMは活性を低下させました。SAM応答要素は–254/+1にあります。しかし、これらの実験データは推定される調節サイトを特定するだけであるため、これらの調節要素の役割に関するより詳細な研究が必要です。

図 2. BHMT構造（Pajares, M. A.; Pérez-Sala, D. 2006）

BHMTの相互作用

肝臓におけるBHMTの驚異的な豊富さと、ベタインを生成しない水晶体に存在することは、メチオニン合成以外のプロセスにおけるその潜在的な効果を示唆しています。これまでに、相互作用するパートナーとして、apoB mRNA、チューブリン、B型肝炎ウイルス（HBV）、およびトランスグルタミナーゼがcDNA発現および酵母2ハイブリッドライブラリ、2Dゲル電気泳動、免疫沈降によるスクリーニングによって特定されています。さらに、BHMT2およびBHMT断片はプリオンタンパク質（PrP）スクリーニングおよびオートリソソームおよびリソソーム膜で見つかり、それぞれ微小管への結合が共焦点顕微鏡を用いた共局在により観察され、BHMTとチューブリン二量体の共同集合も得られました。さらに、トランスグルタミナーゼはBHMTのC末端を修飾するか、交差結合した260および520 kDaの多量体を生成します。N末端の一部を欠く断片は異なる折りたたみパターンを採用する可能性があり、したがって異なる機能を持つ可能性があります。この新しい折りたたみは、チューブリンへの結合または翻訳後修飾の結果である可能性もあります。