ヘキソキナーゼ

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ヘキソキナーゼ（HK）は基質特異性の低い転移酵素である。グルコース-6-リン酸およびADPにより阻害される。Km（ミカエリス定数）が小さく、親和性が高い。多様な六炭糖に対して高い親和性を示す。

図1．ヘキソキナーゼの構造。

分類

ヘキソキナーゼには4種類の異なるタイプが存在することが知られており、それぞれ異なる染色体上の異なる遺伝子により制御されている。ヒトを例にとると、ヘキソキナーゼIIは第2染色体上の遺伝子により、ヘキソキナーゼIIIは第5染色体上の遺伝子により、ヘキソキナーゼIVは第7染色体上の遺伝子により制御される（ヘキソキナーゼIVはグルコキナーゼとも呼ばれる）。（注：近年、研究者はゲノム解析手法を用いて各種脊椎動物および近縁種のヘキソキナーゼ遺伝子を特徴付け、類似のHK遺伝子としてヘキソキナーゼドメインタンパク質1（HKDC1）と命名された遺伝子が存在することを見出しており、これが第5のヘキソキナーゼ型である可能性が示唆されている。HKI遺伝子とHKDC1遺伝子は末端同士が連続して配置されており、タンデム遺伝子重複イベントにより形成されたことを示している。）

図1．ヘキソキナーゼ1の構造。

化学組成

一般に、リン酸化の目的は基質分子を「活性化」または「作動可能」にし、エネルギーを高めて、その後の自由エネルギー変化が負となる反応に関与できるようにすることである。すべてのキナーゼは二価金属イオン（Mg²⁺またはMn²⁺など）を必要とし、これは供与体分子の高エネルギー結合を安定化し、リン酸化を可能にする。キナーゼの最大のグループはプロテインキナーゼである。プロテインキナーゼは特定のタンパク質に作用してその活性を変化させ、細胞内シグナル伝達およびその複雑な生命活動に広範な役割を果たす。その他のキナーゼは小分子（脂質、糖、アミノ酸、ヌクレオシドなど）に作用し、シグナルを発するか、代謝における各種生化学反応に備えてそれらを準備する。もともと「キナーゼ」とは基質分子によって「活性化」される酵素を意味し、一般にはヌクレオシド三リン酸から受容体分子へリン酸基を転移する酵素を指す。受容体分子はこのリン酸基転移によりエネルギーを獲得して活性化（不安定化）される。そのため多くのキナーゼはNTPからリン酸基を転移する必要があるが、Jensenが挙げた例のように、キナーゼがAMPやピロリン酸からリン酸基を転移する場合もある。一般にAMPやピロリン酸は高エネルギー化合物とは呼べないが、「高エネルギー」と「低エネルギー」は相対的概念であり、絶対的な基準は存在しない。無機リン酸をリン酸基供与体として用いるホスホリラーゼと比較すれば、AMPおよびピロリン酸も明らかに「高エネルギー」である。

反応過程

ATPによるヘキソースの6位のリン酸化反応を触媒する酵素である。反応過程は以下のとおりである。

ヘキソース ATP→ヘキソース-6-リン酸 ADP

α-D-グルコースに対して高い親和性（Km=1×10^-5M）を有し、他のヘキソースもリン酸化できる。この反応の平衡は右方に偏る。△G°’=4.0 kcal。本酵素は糖をエネルギー源として利用する細胞に広く存在するが、酵母、肝臓、筋肉、脳に最も豊富である。本酵素は結晶化可能である。分子量は約96,000（酵母ヘキソキナーゼ）である。Mg²⁺およびKにより活性化され得るが、HS試薬により阻害され得る。動物のヘキソキナーゼはアイソザイムとして存在する。

解糖系における役割

グルコースは、分子状酸素（O₂）の有無にかかわらず、すべての細胞でATP産生に利用できるという点で特異的である。解糖系の第一段階は、ヘキソキナーゼによるグルコースのリン酸化である。

図3．グルコースはヘキソキナーゼによりリン酸化される。

臨床的意義

ヘキソキナーゼ欠損症は、常染色体劣性遺伝形式をとる遺伝性疾患であり、慢性溶血性貧血を引き起こし得る。慢性溶血性貧血は、HK酵素をコードするHK遺伝子の変異により生じる。この変異によりHK活性が低下し、結果としてヘキソキナーゼ欠損に至る。