GS

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グルタミン合成酵素（Glutamine synthetase：GS）は、グルタミン酸とアンモニアの縮合反応を触媒してグルタミンを生成する酵素であり、窒素代謝において重要な役割を担う：

グルタミン酸 + ATP + NH₃ → グルタミン + ADP + リン酸

グルタミン合成酵素は、硝酸還元、アミノ酸分解および光呼吸により生成されるアンモニアを利用する。グルタミン酸のアミド基は、グルタミン経路に属する代謝産物の窒素源となる。GSを介して他の反応が生じる場合もある。アンモニウムイオンと水との競合、両者の結合親和性、およびアンモニウムイオン濃度は、グルタミンの合成ならびにグルタミンの加水分解に影響する。アンモニウムイオンがアシルリン酸中間体を攻撃するとグルタミンが生成され、水が中間体を攻撃するとグルタミンが再形成される。陽イオンと負に帯電したポケットとの静電相互作用により、アンモニウムイオンは水よりも強固にGSへ結合する。別の反応として、NH_{4⁺の代わりにNH2OHがGSに結合した場合、γ-グルタミニルヒドロキサマートが生成され得る。}

図1．GSの酵素構造。

分類

• グルタミン合成酵素は3つのカテゴリーに分類される：

GSI：原核生物に分布。

GSII：主として真核生物および細菌（根粒菌や放線菌など）に分布。

GSIII：Bacteroides fragilisおよびVibrio cellulolyticusなど、一部の細菌にのみ認められる。

• 高等植物では、種子、葉、根、根粒、果実などの各器官に多様なGSアイソザイムが分布しており、GS1、GS2およびGSxの3型に区分される：

GS1：細胞質型GS（cytoplasmic／cytosolic GS）。核ゲノム上の3～5遺伝子によりコードされ、主として種子発芽時の貯蔵窒素源の転流、ならびに葉の老化過程における窒素源の転流および再利用に関与する。

GS2：プラスチド型GS（葉緑体型GS）。核遺伝子によりコードされ、主として光呼吸および硝酸還元により生成されるアンモニアの同化過程に関与する。

GSx：通常、含量は少ない。

作用機序

本反応はアデノシン三リン酸（ATP）を消費し、マグネシウムまたはマンガンイオンの関与を必要とする。グルタミンはさらにアンモニア供与体として利用され、グルタミン酸合成酵素の作用によりケトグルタル酸と反応してグルタミン酸を生成する。これは高等植物における無機窒素から有機窒素への変換の主要経路である。グルタミンは植物における重要な窒素貯蔵形態である。植物体内のアンモニウムイオン濃度が高い場合、グルタミンが大量に合成され、アンモニウムイオンの蓄積による毒性を防止し得る。アミノ酸であるグルタミンは、細胞におけるタンパク質合成に用いられるだけでなく、アンモニアの輸送にも関与する。遊離アンモニウムイオンは生体に対して毒性を有し、血中に過剰に存在し得ないが、いくつかの生体プロセスでは遊離アンモニウムイオンが産生されるため、これらのアンモニウムイオンの輸送にグルタミンが利用される。細胞が過剰なアンモニウムイオンを輸送する必要がある場合、アンモニウムイオンとグルタミン酸からATPを消費してグルタミンを合成する。この反応はグルタミン合成酵素により触媒される。本反応は2段階からなり、まず酵素がATPとグルタミン酸を反応させてγ-グルタミルリン酸を生成し、次いでアンモニウムイオンがリン酸基を置換する。高等植物の研究において、GSはしばしば植物のアンモニア同化に必須の酵素として定義される。ヒトのグルタミン合成酵素はhGSと呼称される。

機能

脳内のGSは、グルタミン酸の代謝調節、脳アンモニアの解毒、アンモニアの取り込み、神経伝達物質のリサイクルおよび神経伝達シグナルの終結に関与する。脳では主としてアストロサイトに存在する。アストロサイトは過剰なアンモニアおよびグルタミン酸を取り込むことで興奮毒性からニューロンを保護するが、高アンモニア血症環境（アンモニア含量が高い状態）ではアストログリアの腫脹が生じる。アストログリア腫脹の機序については見解が分かれている。ある研究では、形態学的変化が生じ、その結果としてグルタミン作動性領域におけるGS発現が増加する、または高濃度のグルタミン酸およびアンモニアに対する他の適応効果が低下することが示された。別の見解では、アストロサイトの腫脹はグルタミンの蓄積に起因するとされる。皮質グルタミン酸濃度および皮質水分含量の上昇を抑制する目的で、MSOを用いてラットにおけるGS活性を阻害する研究が実施されている。