FAK

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はじめに

細胞の移動は、アクチンフィラメントの動態の急速な変化や細胞接着部位の形成と分解を含む、複雑で調整されたプロセスです。アクチン細胞骨格と細胞接着部位との複雑な相互作用は、膜の突出と牽引力を引き起こします。膜貫通インテグリンは、細胞移動のための外部刺激を細胞内の生化学的信号に変換します。

細胞がこれらの異なる環境の運動促進刺激（アクチン細胞骨格の変形を促進するせん断応力など）を正しく処理するためには、複数の細胞外入力によって刺激され、複数のシグナル伝達経路の出力を調整する機能を持つ細胞内シグナル伝達タンパク質に依存する必要があります。ここでは、細胞の形状、接着、運動の重要な受容体近接調節因子として機能するこのチロシンキナーゼのユニークな分子接続を説明します。

FAKのFERMおよびFATドメイン

FAKは、N末端のFERMドメイン、中央のキナーゼドメイン、プロリンリッチ領域、およびC末端の焦点接着ターゲティング（FAT）ドメインからなる125kDaのタンパク質チロシンキナーゼです。FAKのFERMドメインは、上皮成長因子受容体（EGFR）や血小板由来成長因子受容体（PDGFR）などのシグナル伝達リンクを促進します。Gタンパク質共役受容体（GPCR）によって開始される細胞運動促進信号を分析する際、FAK FERMドメインの過剰発現はFAKの活性化を防ぎ、最終的にGタンパク質によって刺激された細胞移動を抑制しました。FAKは、Lys152のε-アミノ位置に小さなユビキチン関連修飾因子（SUMO）を共有結合的に追加することによって翻訳後修飾されます。ほとんどの場合、SUMO化はタンパク質の核内輸送に関連しています。レプトマイシンBを使用して核輸出を阻害すると、FAKの核内蓄積が促進され、FAK FERMドメインの外因性発現は強い核局在を示しますが、これらのイベントがSUMO化に依存しているかどうかは不明です。

FAKのC末端ドメインには、SRCホモロジー（SH）3ドメインを含むタンパク質の結合部位である2つのプロリンリッチ領域があります。SH3ドメインを介したアダプタタンパク質p130CasとFAKの結合は、膜の拡張でのRacの協調的な活性化を通じて細胞移動を促進します。

最もよく特徴づけられたFAKのリン酸化イベントは、Tyr397での自己リン酸化であり、これはシスまたはトランスで発生する可能性があります。さまざまなSH2ドメインを含むタンパク質は、Tyr397でのリン酸化によって生成されるモチーフを認識できます。これらのタンパク質には、ホスホリパーゼCγ（PLCγ）、SRCファミリーキナーゼ（SFKs）、成長因子受容体結合タンパク質-7（GRB7）、Shcアダプタタンパク質、p120 RasGAP、およびホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）のp85サブユニットが含まれます。この点に関して、細胞のSrc（以下、Srcと呼ぶ）とFAKの組み合わせがシグナル伝達を開始し、SOCSとFAKの結合がユビキチン依存的FAK分解につながる終末イベントである逐次的な結合モードがあります。

図 1. 焦点接着キナーゼのドメイン構造とリン酸化部位 (Mitra, S.K.; et al.2005)

バイオセンサーとしてのFAK

インテグリンは、環境の手がかりを「感知」し、アンカレッジ依存の細胞増殖と生存を制御します。インテグリンは、物理的信号（収縮力や外部の機械的摂動など）を化学的シグナル伝達イベントに変換することにも密接に関与しており、FAKの活性化はこの細胞の「メカノセンシング」の重要な部分です。初期の観察では、FAKは内皮細胞の接線流体せん断応力によって活性化される可能性があり、これはFAK-Srcシグナル複合体の形成やFAK Tyr925リン酸化に関連しています。FAKのリン酸化は、運動細胞の先端で強化されます。

「メカノパーセプション」の別の手段は、細胞が周囲のECMの「剛性」を感知する能力です。この応答にはFAKの発現が必要であり、FAK-/-細胞は基質の柔軟性の変化に敏感ではありません。興味深いことに、FAKのTyr397Phe変異体は、野生型細胞と同様のデュロタクシス応答を示しました。FAKの内因性の触媒活性または焦点接触におけるFAKの足場タンパク質としての役割がデュロタクシス応答の決定因子であるかどうかは不明ですが、この観察はTyr397のFAKリン酸化がシグナル応答を必要としない数少ない例の1つです。

図 2. 焦点接着キナーゼがホスファチジル脂質と微小管構造に影響を与える (Mitra, S.K.; et al.2005)