FAK

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序論

細胞移動は、アクチンフィラメント動態の急速な変化に加え、細胞接着部位の形成および解体を伴う、複雑かつ協調的なプロセスである。アクチン細胞骨格と細胞接着部位との複雑な相互作用により、膜の突出および牽引力が生じる。膜貫通型インテグリンは、細胞移動に関わる外的刺激を細胞内の生化学的シグナルへと変換（トランスデュース）する。

細胞が、これら多様な環境由来の運動促進刺激（例：アクチン細胞骨格の変形を促進するせん断応力）を適切に処理するためには、複数の細胞外入力により刺激され、複数のシグナル伝達経路の出力を制御する細胞内シグナル伝達タンパク質に依存する必要がある。本稿では、チロシンキナーゼであるフォーカル・アドヒージョン・キナーゼ（FAK）が、細胞形態、接着および運動性の受容体近傍（receptor-proximal）制御因子として重要な役割を果たすことを可能にする、FAKの特異的な分子連関について概説する。

FAKのFERMドメインおよびFATドメイン

FAKは、N末端のFERMドメイン、中央のキナーゼドメイン、プロリンリッチ領域、ならびにC末端のフォーカルアドヒージョン標的化（FAT）ドメインから構成される、125 kDaのタンパク質チロシンキナーゼである。FAKのFERMドメインは、上皮成長因子受容体（EGFR）や血小板由来成長因子受容体（PDGFR）などとのシグナル連結を促進する。Gタンパク質共役型受容体（GPCR）により開始される細胞運動促進シグナルを解析したところ、FAK FERMドメインの過剰発現はFAK活性化を阻害し、最終的にGタンパク質により刺激される細胞移動を抑制した。FAKは、Lys152のε-アミノ基に小型ユビキチン様修飾因子（SUMO）を共有結合的に付加する翻訳後修飾を受ける。多くの場合、SUMO化はタンパク質の核内移行と関連する。核外輸送を阻害するためにレプトマイシンBを用いるとFAKの核内蓄積が促進され、またFAK FERMドメインの外因性発現は強い核局在を示すが、これらの事象がSUMO化依存的であるか否かは明らかではない。

FAKのC末端ドメインには2つのプロリンリッチ領域が含まれ、SRCホモロジー（SH）3ドメインを有するタンパク質の結合部位となる。アダプタータンパク質p130CasとFAKのSH3ドメイン介在性結合は、膜伸展部位におけるRacの協調的活性化を通じて細胞移動を促進する。

最もよく特徴付けられているFAKのリン酸化事象はTyr397における自己リン酸化であり、cisまたはtransで生じ得る。Tyr397のリン酸化により形成されるモチーフは、SH2ドメイン含有タンパク質により認識され、これらにはホスホリパーゼCγ（PLCγ）、SRCファミリーキナーゼ（SFKs）、growth-factor-receptor-bound protein-7（GRB7）、Shcアダプタータンパク質、p120 RasGAP、ならびにホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）のp85サブユニットが含まれる。この点に関して、細胞性Src（以下、Srcと称する）とFAKの複合体形成がシグナル伝達を開始し、SOCSとFAKの会合がユビキチン介在性FAK分解へ至る終末事象となる、という逐次的会合様式が存在する。

図1. フォーカル・アドヒージョン・キナーゼのドメイン構造およびリン酸化部位（Mitra, S.K.; et al. 2005）

バイオセンサーとしてのFAK

インテグリンは環境からの手掛かりを「感知」し、足場依存性の細胞増殖および生存を制御し得る。インテグリンはまた、物理的シグナル（収縮力や外部からの機械的摂動など）を化学的シグナル伝達事象へ変換する過程にも密接に関与しており、FAKの活性化は細胞のこの「メカノセンシング」における重要な構成要素である。初期の観察から、FAKは内皮細胞における接線方向の流体せん断応力により活性化され得ることが示されており、これはFAK-Srcシグナル複合体の形成や、FAK Tyr925のリン酸化などと関連する。FAKのリン酸化は、運動性細胞の先導縁（leading edge）で増強される。

別の「機械受容」の様式として、細胞が周囲の細胞外マトリックス（ECM）の「剛性」を感知する能力が挙げられる。この応答にはFAKの発現が必要であり、FAK-/-細胞は基質の柔軟性変化に対して感受性を示さない。興味深いことに、FAKのTyr397Phe変異体は、野生型細胞と同様のデュロタキシス応答を示した。FAK固有の触媒活性、あるいはフォーカルコンタクトにおける足場タンパク質としてのFAKの役割のいずれがデュロタキシス応答の決定因子であるかは不明であるものの、この観察は、Tyr397のFAKリン酸化がシグナル応答に必須ではない数少ない例の一つである。

図2. フォーカル・アドヒージョン・キナーゼはリン脂質および微小管構造に影響を及ぼす（Mitra, S.K.; et al. 2005）