DAGK

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序論

ジアシルグリセロールキナーゼ（DGK）は、ジアシルグリセロール（DG）をリン酸化してホスファチジン酸（PA）を産生する酵素である。周知のとおり、DGおよびPAはいずれも極めて重要なシグナル分子である。DGは、キメリン、プロテインキナーゼC（PKC）、Unc-13などを含む多様なタンパク質の活性調節に関与する。PAもまた、ホスファチジルイノシトール4-リン酸5-キナーゼやPKCの非定型アイソフォームなど、特定の酵素を活性化し得る。したがってDGKは、2種類の脂質メッセンジャーのバランスを調節することにより、さまざまな細胞応答を制御・調節する鍵酵素として認識されている。これまでにDGKの10種類のサブタイプがクローニングされ、構造モチーフに基づいて5群に分類されている。すべてのDGKには2つのシステインリッチ領域（C1AおよびC1Bドメイン）が見いだされている。DGKのこれらC1ドメインは、DG依存性のプロテインキナーゼ活性を示すPKCのC1ドメインと相同性を有する。

すべてのDGKは分子のC末端側半分に触媒ドメインを有し、II型（δ、η、κ）DGKの触媒ドメインは挿入配列により2つの部分に分割されている。これらのドメインに加え、各群はそれぞれ異なる構造を有する。I型DGK（DGKα、β、γ）は、レコベリン相同性（RVH）ドメインおよびカルシウムイオンセンサーと考えられるEFハンドモチーフを有する。II型DGK（DGKδ、η、κ）はN末端にプレクストリン相同性（PH）ドメイン、C末端にステリルαモチーフ（SAM）ドメインを有する。III型DGKであるDGKϵはC1ドメインのみを含む。IV型DGK（DGKζ、ι）は、C1ドメインと触媒ドメインの間にミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼC基質（MARCKS）リン酸化部位様領域（MARCKS相同ドメイン）を有し、さらにC末端にPDZ結合部位を有する。V型DGKであるDGKθは、プロリンに富むドメインおよびグリシンリッチドメイン、ならびにRas関連ドメインと重複するPHドメインを有する。

図1．リン酸化部位を含むDGKの模式図（Shirai, Y.; Saito, N. 2014）

DGKの各サブタイプは、サブタイプ特異的な組織発現パターンを示す。例えばDGKαはオリゴデンドロサイトに局在し、DGKβ、γ、ϵ、ζ、ι、θはニューロンに局在する。これらのうちDGKβは海馬、尾状被殻、大脳皮質に発現するが小脳には発現せず、一方でDGKγ、θ、ζは小脳に発現する。DGKδはユビキタスに発現する。DGKδは糖尿病におけるインスリン抵抗性において重要な役割を担う。DGKは脳に高発現しているが、その神経機能は長らく不明であった。酵素学的特性および神経機能に基づき、DGKは神経疾患治療薬の開発において広く利用されてきた。 

表1．哺乳類DGKサブタイプの特性（Shirai, Y.; Saito, N. 2014）

展望

DGKは、膜脂質およびタンパク質間相互作用を制御することによりスパイン形成に関与し、記憶や情動を含む高次脳機能に寄与して脳機能の改善に資する可能性がある。 PAおよびDGにより活性化されるmTORおよびcPKCが、DGKβ誘導性の神経突起伸長および分岐に関与することが報告されている。一方で、キナーゼ非依存性経路など、未解明の機序が存在する可能性もある。例えば近年、DGKβ誘導性の神経突起伸長および分岐においてキナーゼ非依存性経路が存在することが示されている。

その重要な機能により、一部のDGKは神経疾患（発作、記憶障害、気分障害など）治療の標的となり得るが、神経疾患に対するこれら薬剤を検証するための、より精緻な実験は依然として不足している。さらに重要なのは、DGKは顕著なサブタイプ特異性と多数の生理機能を有するため、各DGKサブタイプに対するサブタイプ特異的阻害剤および／または活性化剤を見いだすことが極めて必要である点である。近年、Sakaneらは新規のハイスループットスクリーニング法を開発した。DGKは神経疾患のみならず、糖尿病や心血管疾患などの他疾患にも関与する。さらに、がんとDGKの関連も近年報告されている。これらの事実は、DGKが多様な疾患の創薬標的となり得ることを示しており、DGKサブタイプ特異的阻害剤および／または活性化剤に関する研究は、神経疾患、糖尿病、がんを対象としたDGK標的薬の開発を大きく加速させると考えられる。

図2．脳におけるDGK機能の模式図（Shirai, Y.; Saito, N. 2014）