DAGK

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はじめに

ジアシルグリセロールキナーゼ（DGK）は、ジアシルグリセロール（DG）をリン酸化してホスファチジン酸（PA）を生成する酵素です。DGとPAはどちらも非常に重要なシグナル分子であることは周知の通りです。DGは、キメリン、プロテインキナーゼC（PKC）、Unc-13など、さまざまなタンパク質の活性を調節する役割を果たしています。PAは、ホスファチジルイノシトール4-リン酸5-キナーゼや、非典型的なPKCアイソフォームなど、特定の酵素を活性化することもできます。したがって、DGKは、2つの脂質メッセンジャーのバランスを調節することによって、さまざまな細胞応答を調節および制御する重要な酵素として認識されています。これまでに、10種類のDGKサブタイプがクローニングされ、構造モチーフに基づいて5つのグループに分けられています。すべてのDGKには、2つのシステインリッチ領域（C1AおよびC1Bドメイン）が見つかっています。これらのDGKのC1ドメインはPKCのC1ドメインと相同であり、DG依存性プロテインキナーゼ活性を示します。

すべてのDGKは、分子のC末端半分に触媒ドメインを持ち、タイプII（δ、η、κ）DGKの触媒ドメインは挿入によって2つの部分に分かれています。これらのドメインに加えて、異なるグループは異なる構造を持っています。タイプI DGK（DGKα、β、γ）は、リカバリン相同（RVH）ドメインとカルシウムイオンセンサーと考えられるEFハンドモチーフを持っています。タイプII DGK（DGKδ、η、κ）は、N末端にプレクストリン相同（PH）ドメインを持ち、C末端に無菌αモチーフ（SAM）ドメインを持っています。タイプIII DGK、DGKϵは、C1ドメインのみを含みます。タイプIV DGK（DGK ζおよびι）は、C1と触媒ドメインの間にミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼC基質リン酸化部位様領域（MARCKS相同ドメイン）を持ち、C末端にPDZ結合部位を持っています。V型DGK、DGKθは、プロリンとグリシンに富むドメインとRas関連ドメインと重複するPHドメインを持っています。

図1. リン酸化部位を持つDGKの模式図（白井、Y.; 齊藤、N. 2014）

DGKの各サブタイプは、サブタイプ特異的な組織発現パターンを示します。たとえば、DGKαはオリゴデンドロサイトに存在し、DGKβ、γ、ϵ、ζ、ι、θは神経細胞に存在します。その中で、DGKβは海馬、尾状核、脳皮質に発現していますが、小脳には発現していません。一方、DGKγ、θ、ζは小脳に発現しています。DGKδは全身に発現しています。DGKδは糖尿病におけるインスリン抵抗性において重要な役割を果たします。DGKは脳に大量に発現していますが、その神経機能は長い間不明のままです。酵素特性と神経機能により、DGKは神経疾患の治療薬の開発に広く使用されています。 

表1. 哺乳類DGKサブタイプの特徴（白井、Y.; 齊藤、N. 2014）

展望

DGKはスパイン形成に関与し、膜脂質やタンパク質間相互作用を制御することによって脳機能を改善するのに役立ち、記憶や感情を含む高次脳機能に寄与する可能性があります。 研究により、PAおよびDGによって活性化されるmTORおよびcPKCが、DGKβ誘導の神経突起誘導および分岐に関与していることがわかっています。一方で、キナーゼ非依存経路のような未知のメカニズムも存在する可能性があります。たとえば、最近の研究では、DGKβ誘導の神経突起誘導および分岐においてキナーゼ非依存経路が存在することがわかりました。

その重要な機能により、一部のDGKは神経疾患（発作、記憶喪失、気分障害を含む）の治療のターゲットとなる可能性がありますが、これらの神経疾患に対するこれらの薬剤を検証するためのより正確な実験はまだありません。さらに重要なのは、DGKには顕著なサブタイプ特異性と多数の生理機能があるため、各DGKサブタイプのサブタイプ特異的な阻害剤および/または活性化剤を見つけることが非常に必要です。最近、坂根 et al. は新しい高スループットスクリーニング法を開発しました。DGKは神経疾患だけでなく、糖尿病や心血管疾患などの他の疾患にも関与しています。さらに、癌とDGKの関係が最近報告されています。これらの事実は、DGKがさまざまな疾患のターゲットとなる可能性があることを示しており、DGKサブタイプ特異的な阻害剤および/または活性化剤に関する研究は、神経疾患、糖尿病、癌を対象としたDGKを標的とした薬剤の開発を大いに加速させるでしょう。

図2. 脳におけるDGKの機能の模式図（白井、Y.; 齊藤、N. 2014）