CTSL

関連する読書

はじめに

プロテアーゼは多くの疾患において重要であり、特に悪性腫瘍の進行のいくつかの段階において重要です。細胞外プロテアーゼは腫瘍の成長や血管新生を促進し、腫瘍細胞の脱離、細胞外および間質マトリックスや基底膜の分解、血管内侵入およびリンパ系を通じた外侵などの重要なステップにも積極的に関与しています。したがって、これらのプロテアーゼの研究と介入戦略の開発はますます注目を集めています。人々が腫瘍の進行と転移におけるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の重要性を認識して以来、広範なMMP阻害剤の開発が始まりました。しかし、副作用や臨床的利益の欠如により、多くのMMP阻害剤の臨床試験は中止せざるを得ませんでした。これらのMMP阻害剤の臨床的失敗を考慮すると、腫瘍の進行を抑制する手段としてのプロテアーゼターゲティングは大きく支持を失いました。最近の研究では、他のプロテアーゼターゲットを探る中で、細胞周囲のプロテアーゼ分解の選択的阻害剤が開発できれば、腫瘍の進行と転移を著しく妨げる可能性があることが示されています。そのため、プロテアーゼターゲティングの概念が再び注目されています。

この記事は、悪性進行および転移性疾患に密接に関連するファミリーメンバーであるカテプシンL（CTSL）に焦点を当てています。正常な組織や良性腫瘍と比較して、活動評価はCTSLのプロテアーゼ活性が新生物組織で有意に高いことを示しています。CTSLの機能は、その内因性阻害剤の濃度によって厳密に調節されています。独立した実験的調査では、高度に浸潤性の乳がんおよび前立腺がん細胞と比較して、CTSLと内因性阻害剤のレベルの間に有意な不均衡があることが報告されています。この不均衡は、調節を回避させ、プロテアーゼカスケードの非調節的活性化に関与する可能性があります。

表1. ヒト癌におけるCTSLの上方調節（Sudhan, D.R.; Siemann, D.W. 2015）

核内カテプシンL

分泌型CTSLに加えて、多くの研究がCTSLの切断された核アイソフォームの存在を報告しています。核内CTSLは小胞体ターゲティングシグナルペプチドを欠いていますが、核内局在シグナルの推定が含まれており、これが核への移行の原因となる可能性があります。核内CTSLは、病気の予後不良に密接に関連するCCAAT置換タンパク質/カットホメオボックス（CDP/Cux）転写因子をプロテアーゼ的に処理し活性化することができます。CTSLによって処理されたCDP/Cuxは、DNA結合特性が有意に向上し、腫瘍細胞に複製および転移の利点を与えます。CDP/Cuxは腫瘍細胞の増殖を促進し、特徴的な上皮から間葉への移行の特徴を刺激することによって腫瘍の浸潤特性を強化します。

核内CTSLは、CDP/Cuxに依存しない他のメカニズムを通じて腫瘍の進行を促進することもできます。核内CTSLは、トリプルネガティブ乳がん患者やBRCA1腫瘍抑制遺伝子における生殖系列または体細胞変異を持つ患者で有意に上方調節されることがよく見られます。実際、増加した核内CTSLレベルは、このサブセットの乳がん患者の予測バイオマーカーとして使用できます。BRCA1欠損細胞は、核内CTSLを過剰発現させることによってゲノム不安定性を克服し、これが53BP1をプロテアーゼ的に分解します。したがって、核内CTSLはBRCA1欠損腫瘍細胞に生存上の利点を与えるだけでなく、DNA修復能力を向上させ、放射線や遺伝子毒性化学療法（PARP阻害剤、シスプラチン、ミトマイシンCなど）に対する抵抗性を高めます。

図1. 分泌型と核内CTSLの異なる役割（Sudhan, D.R.; Siemann, D.W. 2015）

カテプシンLターゲティング

腫瘍の進行と転移を促進するCTSLの役割、および癌関連の骨吸収への寄与は、CTSL介入戦略の開発に大きな関心を呼び起こしています。制御されていないCTSL活性は、CTSLと内因性阻害剤のレベルの不均衡から生じるため、一部の研究では内因性阻害剤の異所性供給または過剰発現によってCTSLのプロテアーゼ機能を排除しようとしています。Gianotti et al.がこれを実施したことは注目に値します。彼らは、システイン阻害剤の過剰発現の抗浸潤特性が主に細胞外のCTSLの不活化によって媒介されていることを確認し、腫瘍細胞の転移表現型が主に分泌型CTSLによって駆動されているという仮説をさらに検証しました。異なる腫瘍モデル（骨肉腫、神経膠腫、骨髄腫、メラノーマを含む）において、RNA干渉を通じたCTSLのダウンレギュレーションは、新生物細胞の腫瘍形成性および浸潤性の一貫した抑制をもたらしました。抗浸潤効果に加えて、神経膠腫におけるCTSLの抑制は、腫瘍細胞のアポトーシス誘導剤に対する感受性を高めることも報告されています。