CTSD

カテプシンDはリソソームに広く分布しており、CTSDおよびCPSDとしても知られ、リソソームのアスパラギン酸エンドプロテアーゼであり、人間の長寿命タンパク質の除去に重要です。プレプロカテプシンDは粗面小胞体で合成されます。CTSDはペプチダーゼA1ファミリーに属し、ペプシンAに似たが狭い特異性を持っています。CTSDは、タンパク質の分解と生物活性タンパク質の前駆体の活性化という主な機能を示し、前リソソーム区画で働きます。CTSDは、抗原処理、細胞増殖、組織再生、プロホルモン活性化などの生物学的過程にも関与しています。

分布と局在

CTSDはほぼすべての組織と臓器で合成されることが報告されており、リソソームおよびほとんどの前リソソーム区画に局在しています。CTSDのジモゲンは人間、牛、ラットの乳に検出されます。CTSDの細胞放出は、エクソサイトーシスイベントに関与していると説明されています。細胞からのCTSDの漏出は、マンノース-6-リン酸受容体に依存したエンドサイトーシスや受容体に関連しないプロセスを通じて補償されることがあります。CTSDの核内局在も証明されています。CTSDの細胞質局在は、アポトーシスにおけるCTSDの提案された機能と関連しています。

分子構造

CTSDはCTSD遺伝子によってコードされており、これは二硫化結合した重鎖と軽鎖のタンパク質ダイマーを含むアスパラギン酸プロテアーゼをコードしています。これらはすべて単一のタンパク質前駆体から生成されます。CTSD遺伝子の転写は、いくつかの部位から開始され、そのうちの1つはエストロゲン調節転写の開始部位です。この遺伝子の変異は、乳がんやアルツハイマー病の病因に関連しています。CTSD遺伝子のホモ接合体欠失は、出生後の早期致死を引き起こします。さらに、CTSD遺伝子の欠乏は、神経細胞セロイドリポフスチノーシス（NCL）の根本的な原因でもあります。CTSDのペプチド鎖は、CTSD軽鎖とCTSD重鎖に切断され、これは疎水性効果によって結びついています。CTSDの触媒部位は、14 kDaおよび34 kDa鎖にそれぞれ位置するアミノ酸33および231の2つの重要なアスパラギン酸残基で構成されています。成熟したCTSDの最終構造は、337のアミノ酸残基、重鎖に196、軽鎖に141のアミノ酸残基から成り立っています。

メカニズム

CTSDの疎水性残基は、その切断機能の好ましい要因であるだけでなく、疎水性のためにその認識にも寄与していることがわかっています。隣接する疎水性スコア（HSN）は、CTSD認識部位の疎水性微小環境を説明するために提案された概念であり、いくつかのタンパク質におけるCTSD切断調査は、HSNがCTSD切断におけるペプチドの好ましい部位を判断するための敏感な指標であることを示唆しています。HSN値が0.5〜1.0の範囲にある場合は、しきい値の可能性があり、より高いHSN値はより大きな切断可能性を意味します。さらに、行われた二次元ゲル電気泳動は、すべてのαヘリックスからなる構造を持つ完全なタンパク質がCTSD切断に対して比較的敏感であることを示しています。

機能

CTSDは、生物学的および病理学的プロセスの両方において重要な位置を占めています。CTSDは、肝細胞のエンドソームでpH5で活性化され、インスリンを破壊します。低pHの他に、CTSDの活性化はその活性部位のアスパラギン酸残基のプロトン化にも重要に依存しています。前者の2つの要因は、pHが低下するにつれてプロテアーゼのN末端セグメントが活性部位から除去されるというCTSDの構造変化を引き起こします。他のアスパラギン酸プロテアーゼと同様に、CTSDは活性部位の結合隙間に最大8つのアミノ酸残基を保持することができます。CTSDの生理的機能には、細胞内タンパク質の代謝的切断、ポリペプチドホルモンおよび成長因子の活性化と破壊、酵素前駆体の活性化、酵素活性化因子および阻害剤の取り扱い、脳抗原の処理、自動細胞死の調節が主に含まれます。

臨床的意義

CTSD遺伝子の欠乏は、視覚機能の進行的喪失や神経発達の低下、発作、ミオクローヌス、早期死亡を伴うNCLの原因となります。CTSD遺伝子のノックアウトは、腸壊死や出血を引き起こし、胸腺でのアポトーシスを促進し、CTSDが特定の上皮細胞において組織のリモデリングと再生に不可欠であることを示唆しています。しかし、血清CTSDのレベルの増加も特定の病理学的状態に関与しています。CTSDの過剰発現は腫瘍形成と転移を引き起こしますが、腫瘍細胞のアポトーシスも引き起こします。CTSDの遺伝子型は、男性におけるアルツハイマー病リスクに強い影響を与えます。CTSDの酵素活性は、アポリポプロテインB-100を含むリポタンパク質の加水分解修飾を引き起こし、CTSDが動脈硬化にも関連している可能性があることを意味します。非アルコール性脂肪肝炎（NASH）のマーカーとしてのCTSDは、脂質代謝にも影響を与えます。CTSD活性の抑制は脂質代謝を劇的に改善する可能性があり、これによりNASHと戦うための新しい治療法が生まれるかもしれません。CTSDは、臨床的転移の発生に関連する乳がんの予後不良の独立した予測因子としても扱われています。CTSDのレベルと活性は、パーキンソン病の病因の傾向を提供する指標としても機能します。遺伝子およびタンパク質の供給や化学的アロステリック改善によるCTSD機能の強化は、効果的な治療法を提供する可能性があります。

参考文献