CTSC

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はじめに

カテプシンC（CTSC、別名CatC）は、高度に保存された四量体構造を持つリソソームシステインジペプチジルアミノペプチダーゼです。CTSCの最も重要な生理機能は、炎症性顆粒関連セリンプロテアーゼを活性化することです。これらのプロテアーゼは、N末端プロジペプチドを含む不活性なゼイモゲンとして合成され、その役割はゼイモゲンを不活性な構造に保ち、早期活性化を防ぐことです。早期活性化は細胞にとって潜在的に有毒であるためです。セリンプロテアーゼゼイモゲンの活性化は、細胞成熟中にCTSCによってN末端ジペプチドが切断されることによって起こります。CTSCの病理学的欠乏は、パピヨン・ルフェーブル症候群に関連しています。しかし、免疫防御細胞において活性セリンプロテアーゼが欠如しているにもかかわらず、患者は顕著な免疫不全を示しませんでした。したがって、骨髄前駆細胞におけるCTSC活性の一時的な薬理学的ブロックは、炎症および免疫学的条件下でセリンプロテアーゼ活性を調節するための潜在的な治療戦略を表す可能性があります。これにより、多くの製薬会社や学術研究者がさまざまなCTSC阻害剤を設計・開発することを促進し、その中には現在前臨床/臨床試験で使用および評価されているものもあります。

CTSCの生合成、処理、および成熟

哺乳類では、CTSCは主に肺、脾臓、腎臓、および骨髄系細胞系、特に好中球、単球、肥満細胞、マクロファージおよびその前駆細胞に発現しています。CTSCは最初に55 kDaの単鎖モノマーゼイモゲンとして合成され、これは「除外」ドメイン（Asp1-Gly119）、プロペプチド（Thr120-His206）、重鎖（Leu207-Arg370）および軽鎖（Asp371-Leu439）を含み、重鎖と軽鎖はパパイン様構造を形成します。

生合成後、87残基のプロペプチドは、プロ-CTSCを二量体に折りたたむための分子内シャペロンとして機能します。他のシステインカテプシンと比較して、プロ-CTSCは自動処理を通じて成熟構造を形成しません。研究によると、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞で発現したヒトプロ-CTSCは、プロペプチドを除去することによってCatLおよびS in vitroで活性化されることができます。これらのプロテアーゼは、プロ-CTSCを二段階で処理します in vitro。最初のステップでは、除外ドメインと36 kDaおよび33 kDaの2つのペプチドが放出されます。2番目のステップでは、各ペプチドから重鎖が放出されます。ヒトCTSCの高解像度X線回折分析は、軽鎖、重鎖、および除外ドメインが非共有結合相互作用を介して結合していることを示しています。しかし、現在の研究では、マウスにおけるプロ-CTSCの活性化にはCatLおよびCatSの関与が必要ないことが示されています。

図1. 処理されたCTSCモノマーの3D構造 (Korkmaz, B.; et al. 2018)

CTSCの生物学的機能

• 好中球セリンプロテアーゼ（NSP）の成熟

好中球の成熟の初期段階では、NSPは不活性なゼイモゲンとして合成されます。この構造は、細胞毒性を引き起こす可能性のある内因性の早期プロテオリシスを防ぐことができます。CTSCによるNSPの活性化は、酸性一次顆粒内での細胞内輸送および包装中に発生し、N末端ジペプチドを除去して基質に対する活性部位をアクセス可能にします。研究によると、CTSC欠損マウスの好中球ライセートにおけるすべてのNSP活性は著しく低下しており、CTSCがNSP活性化において重要な主導的役割を果たしていることが明らかになっています。

• 肥満細胞セリンプロテアーゼの成熟

肥満細胞の分泌顆粒から分泌される主なタンパク質はセリンプロテアーゼであり、アレルゲンのIgEやカチオン性ペプチドなどに結合して細胞外に放出されます。これらのプロテアーゼのいくつかは、標的療法によって阻害されています。プロテアーゼの豊富な存在は肥満細胞の特徴であり、IgEによって引き起こされる慢性アレルギー疾患、喘息、鼻炎、蕁麻疹、肥満細胞症、肥満細胞活性化障害を引き起こす可能性があります。肥満細胞はまた、あまり知られていない方法で哺乳類の宿主防御を促進します。いくつかの肥満細胞プロテアーゼは、不活性なゼイモゲンからCTSCによって完全または部分的に活性化されます。したがって、CTSCのブロックは肥満細胞の機能を変える可能性があります。

図2. CTSCによるプロ-キマラーゼの活性化 (Korkmaz, B.; et al. 2018)