COMT

カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ (COMT, EC 2.1.1.6) は、内因性遺伝子によって発現される二相性の代謝酵素であり、カテコールアミン神経伝達物質（ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン）やL-ドーパ、カテコールエストロゲン、フラボノイドなどのカテコール含有化合物の不活化に関与しています。この酵素は、S-アデノシル-L-メチオニン (AdoMet) から供給されるメチル基をカテコールアミンに導入することができます。COMTの代謝障害は、一般的にパーキンソン病、統合失調症、乳癌などの病気のリスクを高めることを引き起こします。なぜなら、COMTはin vivoでの化合物の代謝的分解に密接に関連しているからです。末梢組織におけるCOMTの能力は非常に高いため、COMTは容易に誘導または抑制されることはありません。

分布

COMTは、植物、微生物、動物に広く存在する酵素です。哺乳類では、COMTは体の器官全体に広く分布しており、細胞内酵素であることが示されています。COMTは脳の前シナプスドーパミン作動性ニューロンでは有意な活性を示さない一方で、後シナプスニューロンやグリア細胞ではいくつかの活性を示します。さらに、COMT依存性のドーパミン分解は、前シナプスドーパミントランスポーターの発現が低い脳領域において非常に重要です。ニューロンにおけるその重要性にもかかわらず、COMTは実際には主に肝臓で発現しています。ラットと人間の両方で、COMTの最も高い活性は肝臓にあり、次いで腎臓と消化管（胃と腸）です。異なる哺乳類種からのCOMTの配列は高い類似性を持っています。

分子構造

COMTは、8つのαヘリックスが中央の混合βシートの周りに配置された単一ドメインのα/β折りたたみ構造を持っています。COMTの活性部位は、AdoMet結合ドメインと実際の触媒部位で構成されており、基質、水、Mg²⁺の結合に重要な数個のアミノ酸によって形成されています。また、O-メチル化の触媒反応において、プロトンを受け取るリジン残基（Lys144）は一般的な触媒塩基として機能します。

存在する形態

COMTの2つの異なる形態が確認されています：1つは可溶性（S-COMT）で、もう1つは膜結合型（MB-COMT）であり、両者は1つの遺伝子によって2つの異なるプロモーターの助けを借りてコードされています。可溶性COMT酵素は221のアミノ酸を含み、MB-COMT形態はほぼ50（ヒト）および43（ラット）の残基を持ち、疎水性膜アンカー領域を含む長いアミノ末端の拡張があります。最近、MB-COMTは粗面小胞体内で細胞内に存在することが発見され、S-COMTは主に細胞質にあり、ある程度核内にも存在します。脊椎動物では、COMTタンパク質はほとんどが可溶性形態で存在し、特定の形態はごくわずかです。このCOMTの細胞内のいくつかの区画における分布パターンは、S-COMTとMB-COMTが異なる基質のメチル化に寄与する可能性が、酵素の動力学的特性と基質の細胞内分布の両方に依存することを示唆しています。

触媒メカニズム

COMTは、AdoMetのメチル基をカテコール基質または置換カテコールの1つのヒドロキシル基に転送する触媒反応を行い、Mg²⁺の存在下で、カテコール基質の1つのヒドロキシル基によるAdoMetのメチル炭素への直接的な求核攻撃と考えられています。これは、Mg²⁺がAdoMetの添加前にMB-COMTとS-COMTの両方に迅速に結合する緊密なS_N2-様遷移状態を通じて行われます（図1）。さらに、逐次的な順序メカニズムの調査は、補酵素AdoMetが最初に酵素と結合する基質であり、その後Mg²⁺が結合し、これはヒドロキシル基のイオン化を改善するのに有益であり、次にカテコール基質が続き、S-アデノシル-L-ホモシステイン (AdoHcy) が酵素から解離する最後の生成物です（図2）。触媒反応にはMg²⁺の存在が必要であり、Cd²⁺、Hg²⁺、Mn²⁺、Zn²⁺、Cu²⁺などの他の二価カチオンもメチル化を促進します。COMTは2つのカテコールヒドロキシルのうちの1つだけをメチル化することができ、O-メチル化は主に3-ヒドロキシル（メタ-位置）で発生します。同時に、O-メチル化は実験条件やカテコール基質の側鎖の性質にも依存し、4-メチル化された（パラ-位置）カテコールがさまざまな量で生成されます。可溶性と膜結合型のCOMTの動力学的メカニズムは同一であることが示されていますが、S-COMTとMB-COMTは確かに異なる酵素であり、MB-COMTはS-COMTの前駆体ではありません。

図1. COMTの提案された触媒メカニズム。(Männistö P T; et al. 1999)

図2 COMTの逐次的順序メカニズム。(E = 酵素; S = カテコール基質; P = メチル化カテコール生成物)。 (Lotta T; et al. 1995)

機能

COMTの一般的な機能は、生理活性または毒性のカテコールおよび他のいくつかのヒドロキシル化代謝物の分解です。COMTによって触媒されるいくつかの特定の反応には、(1) ドーパミン→3-メトキシチラミン; (2) DOPAC→HVA（ホモバニリル酸）; (3) ノルエピネフリン→ノルメタネフリン; (4) エピネフリン→メタネフリン; (5) ジヒドロキシフェニルエチレングリコール (DOPEG)→メトキシヒドロキシフェニルグリコール (MOPEG); (6) 3,4-ジヒドロキシマンデル酸 (DOMA) →バニリルマンデル酸 (VMA) が含まれます。胎盤に存在するCOMTは、妊娠初期に活性化されたヒドロキシル化化合物の害から発育中の胚を保護します。COMTはまた、血液と他の組織の間の酵素的解毒バリアとして機能し、外因性物質の有害な影響からそれらを保護します。COMTはドーパミン作動性トーンを調節することができ、したがって腎臓や腸管において独自または間接的な機能を果たし、脳内でも活性COMTがさまざまな脳の部分における活性ドーパミンとノルエピネフリンの量を調節し、したがって気分や他の精神的プロセスに関連している可能性があります。

参考文献