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はじめに

骨髄由来のマスト細胞（MC）は、多くの非アレルギー性疾患や過敏症に関与する重要な細胞と考えられています。MCには分泌顆粒があり、刺激を受けると、さまざまなサイトカイン、プロテオグリカン、生理活性アミン、トリプターゼ、カルボキシペプチダーゼA、特にキマラーゼなどのプロテアーゼを放出します。ヒトにおけるMCの分類は、齧歯類ほど複雑ではありません。齧歯類のMCのプロテアーゼ含量に基づいて、MC_T（MCトリプシンのみを発現）とMC_TC（トリプターゼとキマラーゼの両方を発現）に分けることができます。

MCキマラーゼ（EC3.4.21.39）は、キモトリプシン様の切断特異性を持つセリンプロテアーゼです。ペプチド阻害剤スシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-クロロメチルケトンと複合体を形成したヒトキマラーゼの結晶構造が得られています。ヒトキマラーゼは不活性な前駆体酵素として合成され、その後プロ酵素に変換されます。MCの分泌顆粒に保存されている間、キマラーゼはpH 5.5で酵素的に不活性のままであり、間質組織（pH 7.4）に放出されると、最適な酵素活性のpH範囲（pH7-9）に入ります。

このキモトリプシン様のセリンプロテアーゼは、犬、羊、霊長類、ハムスターなどのいくつかの種に共通しています。ヒトは単一のα-キマラーゼ遺伝子を持っていますが、ラットやマウスはより多くの遺伝子を持っています。さらに、重要な種間変異性により、キマラーゼの生理的役割についての論争が生じています。近年、キマラーゼとさまざまな炎症性疾患との関連が報告されており、特に消化器（GI）障害に関してです。キマラーゼの機能的腸疾患における役割に関する研究はまだ初期段階ですが、前臨床研究では、キマラーゼが腸の炎症の病因に密接に関連していることが示されています。 

図1. キマラーゼの疾患病因における役割 (Heuston, S.; Hyland, N.P. 2012)

キマラーゼ阻害：心血管および炎症性疾患における検証されたターゲット

エンドセリン-1に加えて、キマラーゼはAng IからAng IIの合成にも関与しています。現在、心疾患におけるキマラーゼの病理生理学的役割に関する研究が進展しており、キマラーゼによって合成されたACE非依存性のAng IIは、心血管疾患に関連する構造的リモデリングに関連しています。キマラーゼは直接的な酵素効果に加えて、MMP-9およびTGF-β（組織線維症の主要な調節因子）の活性化を誘導することもできます。したがって、キマラーゼは組織線維症およびリモデリングにおいて重要な役割を果たします。これにより、このプロテアーゼの恒常性調節における役割がさらに示唆されます。Bot et al.による最近の研究では、ヒト動脈硬化症のアポリポプロテインマウスモデル（apoE-/-マウス）における動脈硬化性プラークの安定性に対するキマラーゼの寄与を調査したと報告されています。

キマラーゼは、TGF-βおよびMMP-9の酵素的活性化を含むさまざまなメカニズムを通じて炎症および組織リモデリングを促進します。キマラーゼ阻害は、TGF-βおよびMMP-9の活性化を抑制し、組織の炎症および線維症に直接影響を与える可能性があると推測されます。実際、キマラーゼは、最も一般的な慢性炎症の一つであるアトピー性皮膚炎（AD）や自己免疫性関節炎などの炎症性疾患の病因に関連しています。さらに、いくつかの遺伝的研究では、キマラーゼ遺伝子のアレル多型とADの発生との相関が報告されており、キマラーゼとADの関連性を強化しています。さらに、ADの前臨床動物モデルにおいてキマラーゼを標的とした結果は有望であり、キマラーゼ阻害剤SUN13834は現在ADの治療のための第II相臨床試験中です。 

図2. キマラーゼ阻害剤の治療応用 (Heuston, S.; Hyland, N.P. 2012)

キマラーゼ阻害：消化器（GI）障害における新しい治療ターゲット？

消化器の炎症に関して、研究では炎症性腸疾患（IBD）とMCの数の増加との関連が報告されています。しかし、これまでのところ、IBD患者におけるキマラーゼの役割はまだ十分に理解されていません。IBDにおけるキマラーゼ、潰瘍性大腸炎（UC）とクローン病（CD）との間のキマラーゼ含有MCの数、炎症の活動期と不活動期の間での変化は異なっています。特に、Andoh et al.は、活動性CD患者の大腸粘膜におけるキマラーゼ免疫陽性MCが、固有層だけでなく、粘膜下層、固有筋層および周囲の脂肪組織においても有意に増加したことを指摘しました。

IBDとは異なり、過敏性腸症候群（IBS）は一般的な感覚および運動障害であり、その病理生理学は完全には理解されていません。血清キマラーゼ活性を測定するための感度が高く特異的なアッセイが開発されました。Raymond et al.は、キマラーゼのα2-マクログロブリン結合特性を利用して、マスト細胞症の被験者の血清中のキマラーゼ活性を評価しました。最近の証拠は、分泌白血球プロテアーゼ阻害剤（SLPI）リソソームをキマラーゼ活性の新しいバイオマーカーとして使用することを示唆しています。キマラーゼはIBSに関連するバリアの崩壊に関与している可能性があり、トリプターゼの放出がキマラーゼによって調節されているという証拠があります。したがって、キモトリプシンとトリプターゼは共同でIBS関連の症状を引き起こす可能性があります。消化管から分離されたMCにおいてキモスタチン感受性のトリプターゼ放出経路が特定されていますが、これまでのところ、この経路はIBSでは調査されていません。