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序論

骨髄由来の肥満細胞（MC）は、多くの非アレルギー性疾患および過敏反応に関与する主要な細胞であると考えられている。MCには分泌顆粒が存在し、刺激を受けると、各種サイトカイン、プロテオグリカン、生体アミン、ならびにトリプターゼ、カルボキシペプチダーゼA、特にキマーゼなどのプロテアーゼを放出する。ヒトにおけるMCの分類はげっ歯類ほど複雑ではない。げっ歯類のMCは、含有するプロテアーゼに基づき、MCトリプシンのみを発現するMC_Tと、トリプターゼおよびキマーゼの両方を発現するMC_TCに分類できる。

MCキマーゼ（EC3.4.21.39）は、キモトリプシン様の切断特異性を有するセリンプロテアーゼである。ペプチド阻害剤であるスクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-クロロメチルケトンと複合体を形成したヒトキマーゼの結晶構造が取得されている。ヒトキマーゼは不活性なプレプロ酵素として合成され、その後プロ酵素へと変換される。MCの分泌顆粒内に貯蔵されている間、キマーゼはpH 5.5で酵素学的に不活性のままであるが、間質組織（pH 7.4）へ放出されると、至適酵素活性（pH7～9）の範囲に入る。

このキモトリプシン様セリンプロテアーゼは、イヌ、ヒツジ、霊長類、ハムスターなど複数の種に共通して存在する。ヒトは単一のα-キマーゼ遺伝子を有する一方、ラットおよびマウスではより多くの遺伝子が存在する。さらに、顕著な種差により、キマーゼの生理学的役割については議論が生じてきた。近年、キマーゼと多様な炎症性疾患、特に消化管（GI）疾患との関連が報告されている。機能性腸疾患におけるキマーゼの役割に関する研究はまだ初期段階であるものの、前臨床研究では、キマーゼが腸管炎症の病態形成と密接に関連することが示されている。 

図1．疾患病態形成におけるキマーゼの役割（Heuston, S.; Hyland, N.P. 2012）

キマーゼ阻害：心血管疾患および炎症性疾患における検証済み標的

キマーゼはエンドセリン-1に加え、Ang IからAng IIへの合成にも関与する。現在、心疾患におけるキマーゼの病態生理学的役割に関する研究は進展しており、キマーゼにより合成されるACE非依存性Ang IIは、心血管疾患に関連する構造的リモデリングと関連している。キマーゼは直接的な酵素作用に加えて、MMP-9およびTGF-β（組織線維化の主要な制御因子）の活性化も誘導し得る。したがって、キマーゼは組織線維化およびリモデリングにおいて重要な役割を担う。これは、本プロテアーゼが恒常性（ホメオスタシス）調節に関与する可能性をさらに示唆する。Bot et al.による最近の研究では、ヒト動脈硬化のアポリポタンパク質E欠損マウスモデル（apoE-/-マウス）において、動脈硬化プラークの安定性に対するキマーゼの寄与が検討された。

キマーゼは、TGF-βおよびMMP-9の酵素学的活性化など、複数の機序を介して炎症および組織リモデリングを促進する。キマーゼ阻害によりTGF-βおよびMMP-9の活性化が減弱し、その結果、組織炎症および線維化に直接的な影響を及ぼす可能性が推察される。実際、キマーゼは、最も一般的な慢性炎症の一つであるアトピー性皮膚炎（AD）や自己免疫性関節炎などの炎症性疾患の病態形成に関連している。さらに、複数の遺伝学的研究により、キマーゼ遺伝子のアレル多型とAD発症率との相関が報告されており、キマーゼとADの関連が一層支持されている。また、ADの前臨床動物モデルにおいてキマーゼを標的とした介入後に得られた結果は有望であり、キマーゼ阻害剤SUN13834は現在、AD治療を目的として第II相臨床試験にある。 

図2．キマーゼ阻害剤の治療応用（Heuston, S.; Hyland, N.P. 2012）

キマーゼ阻害：消化管（GI）疾患における新規治療標的か？

消化管炎症に関しては、炎症性腸疾患（IBD）とMC数の増加との関連が報告されている。しかし現時点では、IBD患者におけるキマーゼの役割は依然として十分に解明されていない。注目すべき点として、IBDにおけるキマーゼ、すなわちキマーゼ含有MC数は、潰瘍性大腸炎（UC）とクローン病（CD）の間、ならびに炎症の活動期と寛解期の間で、相反する変動を示している。特にAndoh et al.は、活動期CD患者の結腸粘膜におけるキマーゼ免疫陽性MCが、固有層のみならず、粘膜下層、筋層および周囲脂肪組織においても有意に増加していることを指摘した。

IBDとは異なり、過敏性腸症候群（IBS）は一般的な知覚・運動機能障害であり、その病態生理は十分に解明されていない。血清キマーゼ活性を測定するための高感度かつ特異的なアッセイが開発されている。Raymond et al.は、キマーゼのα2-マクログロブリン結合特性を用いて、肥満細胞症被験者の血清中キマーゼ活性を評価した。最近のエビデンスは、分泌性白血球プロテアーゼ阻害因子（SLPI）溶解物をキマーゼ活性の新規バイオマーカーとして用いることを示唆している。キマーゼはIBSに関連するバリア破綻に関与する可能性があり、トリプターゼ放出がキマーゼにより制御されることを示す証拠もある。したがって、キモトリプシンおよびトリプターゼが共同してIBS関連症状を惹起する可能性がある。消化管由来MCにおいて、キモスタチン感受性のトリプターゼ放出経路が同定されているものの、現時点までに、この経路はIBSにおいて検討されていない。