クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ

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要約

クロラムフェニコール（Cm）およびそのフルオロ誘導体であるフロルフェニコール（Ff）は、細菌のタンパク質生合成の強力な阻害剤です。Cmは人間および獣医療で広く使用されているため、さまざまな種や属の細菌病原体はCm耐性を発達させたり獲得したりしています。Ffは獣医療でのみ使用され、1990年代中頃にクリニックに導入されました。現在知られているCm耐性遺伝子の中で、Ffに対する耐性を媒介するものはごくわずかです。CmおよびFfに対する耐性には異なるメカニズムが存在し、特別な注意を要する2つのクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）が関与しています。異なるCATタンパク質および輸送タンパク質の系統樹は、多重配列アライメントに基づいて構築されました。

人間および獣医療での使用

Cmおよびその誘導体のいくつか（チアムフェニコールやアジダムフェニコールを含む）は、長年にわたり人間の医療で広く使用されてきました。Cmの特定のエステル（Cmコハク酸塩やCmパルミチン酸塩など）は、現在、治療用途のために大量に生産されています。これらは、エステラーゼによる加水分解後にCmが放出されるまで抗菌活性を持ちません。Cmコハク酸塩は水に良好に溶解するため、非経口的な用途に使用されます。Cmはクリニックに導入された最初の数年間は有望な広域抗生物質と見なされていましたが、1960年代中頃以降、Cmの使用に関連する多くの副作用が徐々に観察されるようになりました。

これらの副作用には、用量に関係なく不可逆的な再生不良性貧血、用量に関連する可逆的な骨髄抑制、または新生児や乳児におけるグレイ症候群が含まれます。発疹やアレルギー反応が時折観察されます。Cmは血液脳関門を容易に通過するため、他の抗菌薬が使用できない場合に、感受性株による髄膜炎の代替治療薬として残ります。現在、獣医療におけるCmの使用はペットおよび食品生産動物以外の動物に制限されており、1994年にEUで食品生産動物における使用が禁止されました。これは、消費者が食品動物の残留物によって悪影響を受ける可能性があるためです。

図 1. クロラムフェニコールおよび関連物質の構造（Schwarz, S.; et al. 2004）

クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ

Cmアセチルトランスフェラーゼ（CAT）は、Cmだけでなくチアムフェニコールやアジダムフェニコールも不活化することができます。FfのC-3の水酸基がフルオロ残基に置き換えられるため、アセチル基の受容体部位が構造的に変化し、FfはCAT酵素に対して耐性を持つようになります。現在、CATは明確に異なる構造を持つ2つのタイプに分けられています：古典的なCAT（タイプA CATとも呼ばれる）と新しいCAT（外因性CATまたはタイプB CATとも呼ばれる）です。

• タイプAクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ

タイプA CATはさまざまな細菌に見られ、アミノ酸配列に違いがあっても、いくつかの特性を共有しています。天然のCATは通常、207から238アミノ酸（aa）のサイズの3つの同一ポリペプチドで構成されています。cat 遺伝子はCATモノマーをコードしています。現在知られているすべてのタイプA CATの中で、基質結合、触媒活性、モノマーの折りたたみまたはトリマーへのモノマーの組み立てに関与するアミノ酸は保存されているようです。いくつかのタイプA CATは、フシジン酸に対する耐性を媒介する能力やチオール反応性試薬による阻害に対する感受性など、特定の特性を持っています。

• タイプBクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ

タイプB CATは、時には外因性アセチルトランスフェラーゼとも呼ばれ、アセチル化によってCmを不活化します。タイプB CATはタイプA CATといくつかの類似点を共有しています：天然のタイプB CATも209-212 aaの範囲のモノマーからなるホモトリマーです。しかし、タイプB CATはその構造においてタイプA CATとは大きく異なり、ブドウ球菌や腸球菌の他のアセチル化酵素に関連しているようです。タイプB cat 遺伝子には少なくとも5つの異なるグループがあります：B-1-B-5。最初に発見されたタイプB cat遺伝子catB1は、A. tumefaciensの染色体からクローニングされました。catB2 遺伝子は、E. coliの多剤耐性トランスポゾンTn 2424上に見つかりました。グループB-3には、これまでcatB3 - catB6 およびcatB8として知られているいくつかの遺伝子が含まれており、これらは多剤耐性トランスポゾンに一般的に関連しています。

図 2. クラスB CATの系統樹（Schwarz, S.; et al. 2004）