CGL

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はじめに

ヒトを含む一部の細菌および哺乳類では、本酵素は硫化水素の産生に関与します。硫化水素は、近年、生体内の細胞シグナル伝達に役割を有することが見出された数少ないガス状メディエーターの一つです。

構造

シスタチオニンγリアーゼは、Cys/Met代謝に関与するPLP（ピリドキサールリン酸）依存性酵素ファミリーの一員です。他のメンバーとして、シスタチオニンγシンターゼ、シスタチオニンβリアーゼ、メチオニンγリアーゼが挙げられます。また、より広義にはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼファミリーにも属します。多くのPLP依存性酵素と同様に、シスタチオニンγリアーゼはD2対称性を有する四量体です。

制御

H₂Sは、10～80 μMの濃度範囲でシスタチオナーゼの転写を低下させます。しかし、約120 μM付近では転写が増加し、160 μMを超える濃度では転写が完全に阻害されます。

阻害剤スクリーニング手法

スクリーニング技術は、新規薬理活性化合物を同定するための一般的な手法です。本手法では、ライブラリー中の1種または複数の候補阻害剤の存在下で、複数の機能特性（例：リガンド結合、酵素活性）を測定します。スクリーニング手法の主要な利点は、阻害剤や他のリガンドの結合が一次リガンド結合部位／活性部位に限定されない点にあります。これは、合理的設計や構造ベース創薬の文脈で一般に生じる（多くの場合、競合阻害をもたらす）結合様式とは対照的です。

バーチャルスクリーニング

バーチャルスクリーニングは、大規模化合物ライブラリーから特定の標的（通常は酵素または受容体）に結合する化合物を同定するために用いられます。現在一般的に用いられる主要な手法は、リガンドベース（LB）法と構造ベース（SB）法の2つです。いずれのアプローチも、機械学習、計算パターン認識、または統計モデリングアルゴリズムを用いることで、分子構造と化学特性または生物活性との定量的相関を導出できます。LB戦略は生物活性に関与する既知分子間の類似性を探索する一方、SB戦略は分子と既知の生物学的標的との化学的相互作用に着目します。バーチャルスクリーニングにより、有効なCGL阻害剤の選定が可能となります。

臨床的関連性

システインは、眼内におけるグルタチオン合成経路の律速基質です。グルタチオンは、活性酸素種から眼の水晶体タンパク質を保護する抗酸化物質であり、水晶体タンパク質の変性は白内障の原因となり得ます。シスタチオナーゼもまた活性酸素種の標的です。したがって、シスタチオナーゼが酸化されると活性が低下し、システインが減少し、結果として眼内グルタチオンが減少します。これにより抗酸化能が低下し、さらにシスタチオナーゼ活性が低下するという悪循環が生じます。シスタチオナーゼ活性の欠損は、がんおよびAIDS患者におけるグルタチオン枯渇にも寄与することが示されています。シスタチオナーゼの変異および機能欠損はシスタチオニン尿症と関連します。T67IおよびQ240E変異は、酵素機能に必須の補酵素であるピリドキサールリン酸に対する酵素の親和性を低下させます。また、H₂S低値は、マウスにおける高血圧とも関連付けられています。

ハイスループットスクリーニング

ハイスループットスクリーニング（HTS）アッセイは、タンパク質の機能、活性、またはコンフォメーションを阻害する低分子化合物を同定するよう設計されており、生理学的プロセスや疾患モデルに関与する標的を対象としたケミカルバイオロジー研究において有効なツールとなり得ます。