CGL

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紹介

人間を含む一部の細菌や哺乳類では、この酵素が硫化水素の生成に関与しています。硫化水素は、最近、体内の細胞シグナル伝達に役割を果たすことが発見された数少ないガスの一つです。

構造

シスタチオニン-γ-リアーゼは、Cys/Met代謝PLP依存性酵素ファミリーの一員です。他のメンバーには、シスタチオニン-γ合成酵素、シスタチオニン-βリアーゼ、およびメチオニンγリアーゼが含まれます。また、より広範なアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼファミリーの一員でもあります。他の多くのPLP依存性酵素と同様に、シスタチオニン-γ-リアーゼはD2対称性を持つテトラマーです。

調節

H₂Sは、10から80μMの濃度でシスタチオナーゼの転写を減少させます。しかし、120μM近くの濃度では転写が増加し、160μMを超える濃度では完全に抑制されます。

阻害剤スクリーニング方法

スクリーニング技術は、新しい薬理学的エージェントを特定する一般的な方法です。この方法では、ライブラリ内の1つまたは複数の潜在的な阻害剤の存在下で、いくつかの機能的特性（例：リガンド結合または酵素活性）が測定されます。スクリーニング方法の主な利点は、阻害剤や他のリガンドの結合が、通常は合理的設計や構造に基づく薬物発見活動の文脈で発生する一次リガンド結合部位/活性部位に制限されないことです（通常、競合的阻害を引き起こします）。

バーチャルスクリーニング

バーチャルスクリーニングは、特定のターゲット（通常は酵素または受容体）に結合する化合物を大規模な化合物ライブラリから特定するために使用されます。今日一般的に使用されている主な方法は、リガンドベースの方法と構造ベースの方法の2つです。各アプローチは、機械学習、計算パターン認識、または統計モデリングアルゴリズムを使用して、分子構造と化学的特性または生物学的活性との間の定量的相関を生成できます。LB戦略は、生物学的活性に関与する既知の分子間の類似性を探求し、SBは分子と既知の生物学的ターゲット間の化学的相互作用を見ます。バーチャルスクリーニングは、効果的なCGL阻害剤の選択を可能にします。

臨床的関連性

システインは、眼内グルタチオン合成経路における速度制限基質です。グルタチオンは、眼のレンズタンパク質を反応性酸素種から保護する抗酸化物質です。変性したレンズタンパク質は白内障を引き起こす可能性があります。シスタチオナーゼも反応性酸素種の標的です。したがって、シスタチオナーゼが酸化されると、その活性が低下し、システインが減少し、結果として眼のグルタチオンが減少し、抗酸化物質の可用性が低下し、さらにシスタチオナーゼの活性が低下します。シスタチオナーゼ活性の欠陥は、癌やエイズの患者におけるグルタチオン枯渇に寄与することも示されています。シスタチオナーゼの変異や欠陥は、シスタチオニウリアに関連しています。T67IおよびQ240E変異は、酵素のピリドキサルリン酸に対する親和性を損ないます。酵素機能に不可欠な補因子です。低レベルのH₂Sは、マウスの高血圧とも関連しています。

ハイスループットスクリーニング

ハイスループットスクリーニングアッセイは、タンパク質の機能、活性、または構造に干渉する小分子を特定するために設計されており、生理学的プロセスや疾患モデルのターゲットに関与する化学生物学研究のための効果的なツールとなります。