CCK

関連する読書

コレシストキニン（Cholecystokinin：CCK）は33個のアミノ酸からなるポリペプチドホルモンであり、生物学的活性はすべてC末端のオクタペプチド断片に存在する。もともとは動物の上部小腸から抽出され、その後、大脳皮質、海馬、扁桃体、視床下部にも存在することが確認された。末梢作用は比較的明確であり、胃酸分泌の促進、肝臓からの胆汁分泌の促進、回腸におけるナトリウムおよび水の吸収抑制、膵島からのインスリンおよびグルカゴン分泌促進などを示す。一方、中枢での役割は十分に解明されていないが、摂食行動との関連や肥満との関連を示唆するデータがある。また、疼痛調節にも関与する。

概要

コレシストキニン（CCK、PZ）は1928年および1943年にその存在が証明され精製された。天然に存在するCCKの化学構造にはCCK-33、CCK-39、CCK-58などがあり、ヤギおよびヒトの小脳からは8残基ペプチドであるCCKも単離されている。CCK含有細胞は哺乳類の十二指腸および空腸粘膜に存在し、ヒト腸管のI細胞と同一である。1978年には、CCKが中枢神経系にも存在し、その含量が小腸より多いことが見出された。前頭皮質、梨状皮質領域、尾状核、海馬、視床、視床下部、小脳、間脳などに分布する。CCKは血中で速やかに分解され、半減期は約3分である。多彩な生物学的作用を有し、主として膵酵素の分泌および合成の促進、膵重炭酸（HCO3−）分泌の増強、胆嚢収縮およびオッディ括約筋の弛緩の促進、肝胆汁分泌の促進、小腸および結腸運動の調節を担う。また、満腹感シグナルとして摂食量の調節にも関与する。

機能

コレシストキニンの主な作用は、膵腺房細胞における各種消化酵素分泌の促進、胆嚢収縮の促進、および胆汁排出である。水分およびHCO3−に対する分泌促進作用は比較的弱い。CCKは迷走神経求心性線維にも作用し、迷走神経—迷走神経反射を介して膵酵素分泌を促進し得る。CCKはホスファチジルアルコール系を活性化し、Ca²⁺を介して膵に作用する。CCKとセクレチンは相乗作用を示す。摂食後、タンパク質加水分解物は小腸粘膜を刺激してCCK放出ペプチド（cholecystokinin-releasing peptide）を放出させ、小腸粘膜I細胞からのCCK分泌を促進する。CCK分泌を惹起する因子は強い順に、タンパク質分解産物、脂肪酸塩、HClであり、脂肪は弱く、糖は影響しない。さらに、インスリンはコレシストキニンによるアミラーゼ分泌促進作用を増強し得る。小腸粘膜におけるCCK放出ペプチドの分泌はトリプシンに対して非常に感受性が高く、トリプシンはCCK放出ペプチドを不活化する。したがって、CCK放出ペプチドによりCCK放出と膵液分泌が増加した後、トリプシンがこれを再度不活化することで、CCKおよび膵液のさらなる分泌を負のフィードバック機構により抑制する。膵液分泌におけるフィードバック調節の生理学的意義は、膵液の過剰分泌を防止する点にある。

作用機序

特定の食品および体内の各種酵素の複合的作用により、CCK（コレシストキニン）分泌を刺激するタンパク質分解産物、脂肪酸塩、HClなどの因子が生成され、視床下部内側部を刺激して多量の満腹シグナルを誘導する。CCKは血中で容易に分解され活性を失い、半減期は約3分である。このため、トリプシン分泌を抑制しつつ、CCK分泌刺激因子を継続的に生成・分解してCCK分泌を促進し、満腹シグナルが持続的に視床下部を刺激する状態を維持する必要がある。また、摂食中枢の神経にも作用し、食欲の発現を抑制する。

相互作用

CCKは、主として膵腺房細胞に局在するコレシストキニンA受容体（CCK-A受容体）と相互作用し、また主として脳および胃に存在するコレシストキニンB受容体（CCK-B受容体）とも相互作用することが示されている。CCK-B受容体は、胃酸分泌および胃粘膜増殖を促進する消化管ホルモンであるガストリンとも結合する。さらに、CCKが膵臓のカルシニューリンとも相互作用することが示されている。カルシニューリンは転写因子NFAT1〜3を持続的に活性化し、膵肥大および増殖を促進する。高タンパク食またはプロテアーゼ阻害薬はCCKを刺激し得る。CCKは食欲および覚醒（睡眠）を制御するためにオレキシンニューロンとも相互作用することが示されており、CCKは睡眠調節に間接的に影響し得る。

図2．消化管に対するコレシストキニンの作用。

参考文献

1. Kapas L.; et al. Metabolic signals in sleep regulation: the role of cholecystokinin. The Journal of Neuroscience (PhD thesis). University of Szeged. 2010