カスパーゼ-1

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序論

カスパーゼは、炎症およびアポトーシスに関与するユニークなシステインプロテアーゼ・ファミリーである。高度に保存されており、アポトーシス能または炎症能に基づき2群に分類できる。「炎症」サブファミリーには、ヒトのカスパーゼ1、4、5、12およびマウスのカスパーゼ1、11、12が含まれる。炎症性カスパーゼ遺伝子が同一の染色体座位（ヒト11q22.1、マウス9A1）にクラスターを形成していることは、遺伝子重複がカスパーゼの多様性をもたらすという仮説を支持する。炎症性カスパーゼは、炎症性サイトカインであるproIL-1βおよびproIL-18の活性化に関与することにより、自然免疫応答において重要な役割を担う。プロトタイプのシステインプロテアーゼであるカスパーゼ1は、当初IL-1β変換酵素として記載され、その後システインプロテアーゼとして同定された。プロカスパーゼ1は、N末端のカスパーゼ活性化・リクルートメントドメイン（CARD）、大触媒サブユニット（活性部位）を含む大ドメイン（p20）、および短いC末端ドメイン（p10）からなり、これら3ドメインはリンカー配列によって分離されている。プロカスパーゼ1は十分な触媒活性を得るために自己プロテオリシスを受け、その後カスパーゼ1ヘテロ四量体を形成する必要がある。結晶構造解析により、活性型カスパーゼ1は対称に配置された2つのp20/p10二量体からなる四量体構造であることが示されている。一方のp20/p10二量体は、水素結合および疎水性相互作用のセットを介して他方の二量体と相互作用する。一般に、インフラマソーム／カスパーゼ1経路の活性化は専ら炎症促進機能を特徴とすると考えられてきた。しかし現在では、カスパーゼ1が抗炎症性の役割も果たし得ることを示すエビデンスが増加している。さらに、酵素活性欠損カスパーゼ1は炎症促進性の足場（スキャフォールド）として機能し得るほか、酵素活性が低下または欠失した稀なヒトCASP1バリアントは反復性の発熱エピソードと関連する。

カスパーゼ1の炎症促進機能

カスパーゼ1は、proIL-1βおよびproIL-18を成熟型へとプロテオリティックに切断することで知られている（図1）。これらのサイトカインはシグナルペプチドを欠き、その分泌はER／ゴルジ経路に依存しない特異的な「非古典的タンパク質分泌」経路により達成され、通常はカスパーゼ1の発現および酵素学的活性化を必要とする。現在、カスパーゼ1依存性の細胞死はパイロトーシスとして知られており、アポトーシス性カスパーゼとは独立した、プログラムされた炎症促進性細胞死である。パイロトーシスは、細胞サイズの増大に続く細胞質膜の破綻、およびATP、HMGB1、IL-1αなどの内因性DAMPsの漏出を特徴とする。さらに、カスパーゼ1はNF-κB活性化を介して炎症促進性シグナル伝達を促進する。第一に、カスパーゼ1媒介性のIL-1β分泌がIL-1受容体の活性化を引き起こし、続いてNF-κBが活性化される。第二に、カスパーゼ1依存性のMyd88 adapter-likeの切断が、TLR2およびTLR4媒介性のNF-κB活性化を誘導する。カスパーゼ1はカスパーゼ7をプロテオリティックに活性化し、その後のPARP1のクロマチンからの遊離がNF-κB依存性遺伝子の発現を増強する。さらに、プロカスパーゼ1と受容体相互作用タンパク質キナーゼ2（RIP2）とのCARD-CARDドメイン相互作用がNF-κB活性化をもたらす。プロカスパーゼ1とRIP2またはASCとの相互作用は異なるが、ASCはプロカスパーゼ1をRIP2から引き離すことでNF-κB活性化を抑制し、同時にインフラマソーム媒介性のIL-1β産生を誘導する。

図1. カスパーゼ1の炎症促進および抗炎症機能（Winkler, S.; Rösen-Wolff, A. 2015）

カスパーゼ1の機能不全は自己炎症を促進する

自然発生的なカスパーゼ1バリアントは、MEFV、NLRP3、MVK、またはPSTPIP1遺伝子の遺伝学的異常、ならびに自己抗体や典型的なリウマチ性疾患が除外された自己炎症症候群様症状を呈する患者集団において検出され、合計7種類のカスパーゼ1遺伝子バリアントが見出された。その一部はヘテロ接合、複合ヘテロ接合、またはホモ接合で認められた。

プロカスパーゼ1バリアントの有無にかかわらず、患者の親族のほぼ全員は免疫学的に健康であり、高浸透率の単一遺伝子疾患は除外された。しかし、患者における当該バリアントの頻度は健常ドナーより高く、この現象はプロカスパーゼ1バリアントが疾患促進因子であるという仮説を支持する。Lamkanfiらの研究では、プロカスパーゼ1によるNF-κB活性化は酵素活性とは独立して起こることが示された。その基盤機序は、RIP2がヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質（NOD2）に結合することにより誘導されるNF-κB活性化と類似している可能性がある。興味深いことに、酵素学的に不活性なプロカスパーゼ1バリアントとRIP2との相互作用は、野生型プロカスパーゼ1と比較して有意に増強されている。さらに、野生型プロカスパーゼ1の発現はRIP2の切断を誘導し、RIP2の細胞培養上清への放出を介して細胞内RIP2レベルを低下させる。プロカスパーゼ1バリアントにおけるこの制御機構の喪失、またはプロカスパーゼ1／RIP2相互作用の増強は、素因を有する患者において炎症を増幅し、自己炎症反応および炎症の臨床症状につながる可能性がある。

図2. 機能不全カスパーゼ1は炎症を惹起する（Winkler, S.; Rösen-Wolff, A. 2015）