カスパーゼ-1

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はじめに

Caspaseは、炎症とアポトーシスに関与する独特なシステインプロテアーゼのファミリーです。これらは高度に保存されており、アポトーシスまたは炎症の能力に基づいて2つのグループに分けることができます。「炎症」サブファミリーには、ヒトのcaspase 1、4、5、12およびマウスのcaspase 1、11、12が含まれます。炎症性caspase遺伝子の同じ染色体座位（ヒト11q22.1、マウス9A1）へのクラスター化は、遺伝子重複がcaspaseの変異性をもたらすという仮説を支持しています。炎症性caspaseは、前炎症性サイトカインであるproIL-1βおよびproIL-18の活性化に関与することで、自然免疫応答において重要な役割を果たします。プロトタイプのシステインプロテアーゼであるcaspase-1は、最初にIL-1β変換酵素として記述され、その後システインプロテアーゼとして特定されました。procaspase-1は、N末端にcaspase活性化およびリクルートメントドメイン（CARD）、大きな触媒サブユニット（活性部位）を含む大きなドメイン（p20）、および短いC末端ドメイン（p10）を持ち、これらの3つのドメインはリンカー配列によって分離されています。Procaspase-1は自己プロテオリシスを経て、十分な触媒活性を持つcaspase-1ヘテロテトラマーを形成する必要があります。結晶構造解析は、活性caspase-1が対称的に配置されたp20/p10二量体からなるテトラマー構造であることを示しています。1つのp20/p10二量体は、別の二量体と一連の水素結合および疎水性相互作用を介して通信します。炎症小体/caspase-1経路の活性化は、主に前炎症的機能を持つと一般的に考えられています。しかし、最近ではcaspase-1が抗炎症的なタスクも達成できるという証拠が増えています。さらに、酵素活性が欠如したcaspase-1は前炎症的な足場として使用でき、酵素活性が低下または欠如した稀なヒトCASP1変異体は再発性発熱エピソードと関連しています。

caspase-1の前炎症的機能

caspase-1は、proIL-1βおよびproIL-18をその成熟型にプロテオリティカルに切断することで知られています（図1）。これらのサイトカインはシグナルペプチドを欠いており、その分泌はER/Golgi経路とは独立した独特な「非従来型タンパク質分泌」経路を介して達成され、通常はcaspase-1の発現と酵素活性化を必要とします。現在、caspase-1依存性の細胞死は、アポトーシスcaspaseとは独立したプログラムされた前炎症的細胞死であるpyroptosisとして知られています。pyroptosisは、細胞サイズの増加、続いて細胞質膜の破裂、ATP、HMGB1、またはIL-1αなどの内因性DAMPの漏出によって特徴付けられます。さらに、caspase-1はNF-κB活性化を介して前炎症的シグナル伝達を促進します。まず、caspase-1によるIL-1βの分泌はIL-1受容体の活性化を引き起こし、次にNF-κBの活性化を引き起こします。次に、caspase-1依存的なMyd88アダプター様の切断がTLR2およびTLR4を介したNF-κBの活性化を誘導します。caspase-1はcaspase-7をプロテオリティカルに活性化し、クロマチンからのPARP1の放出がNF-κB依存遺伝子の発現を高めます。その後、procaspase-1と受容体相互作用タンパク質キナーゼ2（RIP2）とのCARD-CARDドメイン相互作用がNF-κBの活性化を引き起こします。procaspase-1とRIP2またはASCとの間には異なる相互作用がありますが、ASCはprocaspase-1をRIP2から遠ざけることでNF-κBの活性化を抑制し、同時に炎症小体を介したIL-1βの産生を誘導します。

図1. caspase-1の前炎症的および抗炎症的機能（Winkler, S.; Rösen-Wolff, A. 2015）

欠陥のあるcaspase-1は自己炎症を促進する

自然に発生するcaspase-1変異体は、MEFV, NLRP3, MVK, またはPSTPIP1遺伝子の遺伝的変化を除外した自己炎症症候群様の症状を持つ患者の集団で検出され、合計7つのcaspase-1の遺伝的変異が見つかり、その中にはヘテロ接合体、複合ヘテロ接合体またはホモ接合体のものがありました。

ほとんどすべてのcaspase-1変異体を持つ患者の親族は免疫学的に健康であり、高い浸透率を持つ単一遺伝子疾患を除外しています。しかし、患者における変異体の発生率は健康なドナーよりも高く、この現象はprocaspase-1変異体が疾患促進因子であるという仮説を支持しています。Lamkanfi et al.の研究は、procaspase-1によるNF-κBの活性化がその酵素活性とは独立していることを示しました。基礎となるメカニズムは、RIP2がヌクレオチド結合オリゴマー化ドメインを持つタンパク質（NOD2）に結合することに応じてNF-κBが活性化されることに似ている可能性があります。興味深いことに、酵素活性がないprocaspase-1変異体とRIP2との相互作用は、野生型procaspase-1と比較して著しく強化されています。さらに、野生型procaspase-1の発現はRIP2の切断を誘導し、RIP2を細胞培養上清中に放出させることで、細胞内のRIP2のレベルを低下させます。この調節メカニズムの喪失またはprocaspase-1変異体におけるprocaspase-1/RIP2相互作用の強化は、素因のある患者における炎症を増加させ、自己炎症反応および炎症の臨床症状を引き起こす可能性があります。

図2. 欠陥のあるcaspase-1は炎症を引き起こす（Winkler, S.; Rösen-Wolff, A. 2015）