カルボキシペプチダーゼ G

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紹介

カルボキシペプチダーゼG2は、Pseudomonas aeruginosaから再組換え遺伝子技術を用いて得られた42 kDaの亜鉛依存性メタロ酵素であり、葉酸およびその類似体をグルタミン酸と別の化合物に分解することができます。CPG2は、メトトレキサート（MTX）に対する高い親和性と、MTXによって引き起こされる腎毒性を迅速に緩和する能力のため、MTX解毒剤として広く使用されています。一方、CPG2は抗体指向または遺伝子指向技術と組み合わせて、非毒性の前駆体薬と併用した標的腫瘍療法を実現することができます。

出所と分布

出所の分類によれば、カルボキシペプチダーゼは動物カルボキシペプチダーゼ、植物カルボキシペプチダーゼ、微生物カルボキシペプチダーゼに分けることができます。さまざまな哺乳類のブロックに一連のメタロカルボキシペプチダーゼが含まれており、対応する生理機能を果たします。例えば、膵臓カルボキシペプチダーゼAおよびBは主に食物の消化を助け、カルボキシペプチダーゼEは選択的にバイオアクティブペプチドを処理します。カルボキシペプチダーゼMはペプチドホルモンの処理に選択的に関与し、カルボキシペプチダーゼD（ゴルジ内）およびカルボキシペプチダーゼN（血漿内）はペプチドおよびタンパク質の処理に関与しています。動物由来のカルボキシペプチダーゼに関する研究は、主に人間、豚、牛、小型家マウスに焦点を当てています。

CPG2の作用機序

葉酸はDNA合成と細胞複製において重要な役割を果たします。MTXは葉酸の1,000倍の親和性で細胞に入り、最初にDHFRに結合し、その変換を競合的に阻害し、細胞が分裂しタンパク質を生成する能力を失わせます。MTXは急速に分裂する細胞に最も大きな影響を与えます。葉酸およびその類似体を分解するカルボキシペプチダーゼファミリーが、体内の過剰なMTXを分解するために使用できることが示されており、このファミリーのCPG2はMTXに特異的な親和性を持ち、循環系でMTXをグルタミン酸および2,4-ジアミノ-N10-メチルペルオ酸に迅速に代謝します。

標的前駆体療法におけるCPG2

• 抗体指向酵素前駆体療法

抗体指向酵素前駆体療法は、抗原-抗体認識と結合の原理を利用して、腫瘍特異的抗体をCPG2に化学的に結合させ、腫瘍部位に導いて非毒性の窒素マスタード前駆体を細胞毒性薬に変換し、腫瘍細胞を特異的に殺すシステムです。現在、このシステムは臨床試験中です。

• 遺伝子指向酵素前駆体療法

遺伝子指向酵素前駆体療法（GDEPT）は、「自殺酵素」をコードする遺伝子を腫瘍組織に導入し、CPG2酵素を発現させ、腫瘍組織内で非毒性の前駆体薬を細胞毒性薬に選択的に変換しますが、正常組織では変換しません（図2）。この方法は、腫瘍組織内でCPG2遺伝子を細胞毒性薬に変換しますが、正常組織では変換しません。この方法は、CPG2遺伝子を腫瘍組織にコードし、非毒性の窒素マスタード前駆体を腫瘍細胞を殺す目的で強力なDNA交差結合剤に変換します。このシステムは現在臨床段階にあります。

• リガンド指向酵素前駆体療法

リガンド指向酵素前駆体療法（LDEPT）戦略では、CPG2はタンパク質またはペプチドリガンドを介して腫瘍部位に導かれ、非毒性の窒素マスタード前駆体を細胞毒性薬に変換し、癌細胞の死を引き起こします。