ALDH

アルデヒド脱水素酵素（EC 1.2.1.3）は、補酵素としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD⁺）の存在下で、多種多様なアルデヒドの脱水素反応を触媒する。すなわち、アルデヒド（R–C(=O)–H）をカルボン酸（R–C(=O)–O–H）へと変換する。酸素原子は水分子に由来する。アルデヒド脱水素酵素（ALDH）は、内因性および外因性由来のアルデヒド代謝において重要な役割を担う酵素スーパーファミリーに属する。ヒトのALDHスーパーファミリーは19種類のアイソザイムから構成され、生理学的および毒性学的に重要な機能を有する。

アイソザイム

アルデヒド脱水素酵素（ALDH）は酸化還元酵素（オキシドレダクターゼ）ファミリーに属する。ヒトのALDHスーパーファミリーは19種類のアイソザイムから構成される。広い基質特異性を有するヒトアルデヒド脱水素酵素をコードする遺伝子として、aldh1、aldh2、aldh3、aldh9、aldh10が挙げられる。ALDH1Aサブファミリーは、レチノイン酸シグナル伝達を介して胚形成および発生において中核的役割を果たす。アセトアルデヒドを酸化する主要酵素であるALDH2は、アルコール代謝に不可欠である。ALDH1A1およびALDH3A1は水晶体および角膜のクリスタリンとして機能し、眼組織における紫外線誘発性障害に対する細胞防御機構の重要な構成要素である。多くのALDHアイソザイムは、脂質過酸化に由来する反応性アルデヒドの酸化に重要であり、細胞恒常性の維持に寄与する。ALDHアイソザイムの発現および活性の増加は、各種ヒトがんで報告されており、がん再発との関連が示されている。

構造

図1．ALDH3の二量体および単量体のリボン図。（Liu Z J, et al. 1997）

ここではALDH3の三次元構造について述べる。本酵素の活性型は二量体であり、同一の452残基からなる2つのサブユニットで構成される。各サブユニットは、NAD(P)結合ドメイン、触媒ドメイン、および「アーム様」ブリッジングドメインを有する。二量体を構成するサブユニット間には擬似的な2回対称性が認められる。二量体は合計62本の分子内水素結合により安定化されている。N末端残基は4本のヘリックス（α1–α4）からなるクラスターを形成する。その後、ポリペプチド鎖はループして「アーム様」ブリッジングドメインを開始し、β0ストランドを形成したのち、ジヌクレオチド結合型ロスマンフォールドに特徴的な開いたα/β構造を形成する。ポリペプチド鎖はさらに触媒ドメインへと続き、触媒ドメインもまた、6本の平行ストランド（β6–β7–β9–β10–β11–β12）、1本の逆平行ストランド（β8）、および5本のヘリックス（α9–α13）からなるα/βモチーフを示す。続いて鎖はNAD結合ドメイン上へ戻り、α14およびβ13を形成する。このβ13ストランドはβ0とともに2本鎖の逆平行βリボンを完成させ、これは他方のサブユニットの触媒ポケットの一部となる。C末端残基は他方サブユニットの触媒ドメイン上にループを形成し、ブリッジングドメインを完成させる。ブリッジングドメインは他方サブユニットの触媒ドメインと29本の水素結合を形成し、二量体の形成および安定化に重要な役割を果たす。

反応機構

ALDHが触媒するNAD(P)⁺依存性反応は、RCHO + NAD⁺ + H₂O → RCOOH + NADH + H⁺ である。本反応では、アルデヒドは酵素表面から伸びるチャネルを介して活性部位へ進入する。活性部位にはロスマンフォールドが存在し、補因子とフォールドとの相互作用により活性部位での反応が可能となる。

図2．アルデヒド脱水素酵素の反応機構。

活性部位に存在するシステイン残基の硫黄原子が、アルデヒドのカルボニル炭素に対して求核攻撃を行う。水素はヒドリドとして脱離し、NAD(P)⁺に攻撃してNAD(P)Hを生成する。その後、酵素の活性部位は同型的な構造変化を経てNAD(P)Hが移動し、基質に水分子がアクセスできる空間が形成される。水分子は活性部位のグルタミン酸により活性化（プライミング）され、カルボニル炭素へ求核攻撃を行い、硫黄原子を脱離基として押し出す。

機能

ALDHはNAD(P)依存性酵素であり、植物および動物のほぼすべての組織に広く分布する。哺乳類では、ALDHは組織特異性の異なる複数の独立した酵素として存在し、肝臓、胃、腎臓、眼、脳など、体内のさまざまな部位に局在する。これらの酵素は「アルデヒドの解毒」という共通の一般機能を有する一方で、各酵素はそれぞれ異なる特異性を示し、固有の生物学的役割を反映している。例えばヒト肝臓のALDHは、アルコール代謝を担う2つの主要酵素の一つである。すなわち、アルコール脱水素酵素（ADH）がアルコールをアルデヒドへ変換し、ALDHがアルデヒドをカルボン酸へ変換する。生成したカルボン酸は排泄されるか、他の代謝経路で利用される。ヒト脂肪族アルデヒド脱水素酵素の変異は、先天性の神経学的障害であるシェーグレン・ラルソン症候群との関連が報告されている。植物では、雄性不稔T細胞質トウモロコシの核内レストアラータンパク質RF2は、哺乳類ALDHと約60%の同一性および75%の類似性を有する推定ALDHである。ALDHはまた、フェロモン代謝および発生過程において重要な役割を果たすことが示されている。さらに、肝がん、結腸がん、乳がんを含む複数の腫瘍においてALDH活性の変化が観察されており、誘導性ALDH遺伝子制御のモデルが提唱されている。

参考文献