ALDH

アルデヒド脱水素酵素 (EC 1.2.1.3) は、補酵素としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NAD+) の存在下で、さまざまなアルデヒドの脱水素化を触媒します。これらはアルデヒド (R–C(=O)–H) をカルボン酸 (R–C(=O)–O–H) に変換します。酸素は水分子から供給されます。アルデヒド脱水素酵素 (ALDH) は、内因性および外因性のアルデヒドの代謝において重要な役割を果たす酵素のスーパーファミリーに属します。ヒトのALDHスーパーファミリーは、重要な生理学的および毒性学的機能を持つ19のアイソザイムで構成されています。

アイソザイム

アルデヒド脱水素酵素 (ALDH) は、酸化還元酵素ファミリーに属します。ヒトのALDHスーパーファミリーは19のアイソザイムで構成されています。広範な基質特異性を持つヒトアルデヒド脱水素酵素をコードする遺伝子は、aldh1、aldh2、aldh3、aldh9、およびaldh10です。ALDH1Aサブファミリーは、レチノイン酸シグナル伝達を媒介することによって、胚発生と発達において重要な役割を果たします。ALDH2は、アセトアルデヒドを酸化する重要な酵素であり、アルコール代謝にとって重要です。ALDH1A1およびALDH3A1は、眼組織における紫外線誘発損傷に対する細胞防御機構の重要な要素である水晶体および角膜クリスタリンです。多くのALDHアイソザイムは、脂質過酸化から派生した反応性アルデヒドを酸化するのに重要であり、細胞のホメオスタシスを維持するのに役立ちます。ALDHアイソザイムの発現と活性の増加は、さまざまなヒト癌で報告されており、癌の再発と関連しています。

構造

図1. ALDH3の二量体および単量体のリボン図。 (Liu Z J, et al. 1997)

ここでは、ALDH3の三次元構造について説明します。酵素の活性型は二量体であり、2つの同一の452残基サブユニットで構成されています。各サブユニットには、NAD(P)結合、触媒、および「アーム状」のブリッジドメインが含まれています。二量体内のサブユニットは擬似二重対称性によって関連しています。二量体は合計62の分子内水素結合によって安定化されています。N末端残基は4つのヘリックス、α1-α4のクラスターを形成します。ポリペプチド鎖はその後、「アーム状」のブリッジドメインを開始するためにループし、β0ストランドを形成し、二ヌクレオチド結合ロスマンフォールドの特徴的な開いたα/β構造を形成するために戻ります。ポリペプチド鎖は触媒ドメインに続き、6つの平行ストランド、β6-β7-β9-β10-β11-β12、1つの逆平行ストランド、β8、および5つのヘリックス、α9-α13からなるα/βモチーフも示します。鎖はその後、NAD結合ドメインを越えて延び、α14を形成し、次にβ13を形成します。このストランドは、β0とともに二重逆平行βリボンを完成させ、他のサブユニットの触媒ポケットの一部となります。C末端残基は他のサブユニットの触媒ドメインの上にループを形成し、ブリッジドメインを完成させます。ブリッジドメインは、他のサブユニットの触媒ドメインと29の水素結合を形成し、二量体の形成と安定化に重要な役割を果たします。

メカニズム

ALDHによって触媒されるNAD(P)⁺依存反応は次のとおりです: RCHO + NAD⁺ + H₂O → RCOOH + NADH + H⁺。この反応では、アルデヒドが酵素の表面から延びるチャネルを通って活性部位に入ります。活性部位にはロスマンフォールドが含まれており、補因子とフォールドとの相互作用が活性部位の作用を可能にします。

図2. アルデヒド脱水素酵素のメカニズム。

活性部位のシステインの硫黄がアルデヒドのカルボニル炭素に対して求核攻撃を行います。水素は水素化物として放出され、NAD(P)⁺を攻撃してNAD(P)Hを生成します。酵素の活性部位はその後、NAD(P)Hが移動することによって同型変化を経て、水分子が基質にアクセスできるスペースを作ります。水は活性部位のグルタミン酸によってプライミングされ、カルボニル炭素に対して求核攻撃を行い、硫黄を離脱基として放出します。

機能

ALDHはNAD(P)依存性酵素であり、植物および動物のほぼすべての組織に広く分布しています。哺乳類では、ALDHは異なる組織特異性を持つ異なる酵素として存在し、肝臓、胃、腎臓、目、脳など、体内のさまざまな場所に見られます。これらの酵素は、アルデヒドの解毒という一般的な機能を持っていますが、個々の酵素は異なる特異性を持ち、それぞれの生物学的役割を反映しています。たとえば、ヒト肝ALDHは、アルコール代謝に関与する2つの主要な酵素の1つです: アルコール脱水素酵素 (ADH) はアルコールをアルデヒドに変換し、ALDHはアルデヒドをカルボン酸に変換し、これが排出されるか、他の代謝経路で使用されます。ヒト脂肪アルデヒド脱水素酵素の変異は、先天性神経障害であるシェーグレン・ラーソン症候群に関連しています。植物では、雄不稔T細胞質トウモロコシの核復元タンパク質RF2は、哺乳類ALDHと約60%の同一性と75%の類似性を持つ推定ALDHです。ALDHはまた、フェロモン代謝や発生過程において重要な役割を果たすことがわかっています。ALDH活性の変化は、肝臓、大腸、乳腺癌を含むいくつかの腫瘍でも観察されており、誘導可能なALDH遺伝子調節のモデルが提案されています。

参考文献