AKR7A2

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アルドケトレダクターゼ

図1. AKRの構造。

メカニズム

多くのヒトAKR遺伝子はNRF2転写因子によってアップレギュレーションされるため、これは薬剤耐性を高めるフィードフォワードメカニズムにつながります。主要な化学療法薬（アントラサイクリン、ミトマイシン、シスプラチン、抗微小管薬、ビンクリスチンおよびシクロフォスファミド）は、このメカニズムを通じて耐性を生成します。ヒトAKRは、アンドロゲンおよびエストロゲンの合成やプロゲステロンの排除にも関与し、ホルモン依存性の悪性腫瘍形成に関与しています。これらは抗ホルモン療法によってアップレギュレーションされ、癌薬剤耐性の第二のメカニズムを提供します。NRF2システムの阻害剤やPAN-AKR1C阻害剤は、癌薬剤耐性を克服し、既存の薬剤の効果を相乗的に高めることが期待されています。

ヒトアルドケトレダクターゼ

ヒトAKRは15種類あり、カルボニル基の基質は異なる場合がありますが、これらのタンパク質は共通の特徴を持っています。b鎖はバレルの水平バーを形成し、バレルの底にはY55、K84、D40およびH117の触媒四量体があります。バレルの背面には、基質特異性を決定するのを助ける3つの大きなループがあり、異なるアミノ酸が基質に基づく結合ポケットに取り込まれます。

癌との相関

AKRは、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、神経芽腫、非小細胞および小細胞肺癌、大腸癌、小腸癌、急性骨髄性白血病など、幅広いヒト癌で過剰発現しています。AKRアイソフォームの腫瘍特異的発現が観察されており、例えば非小細胞肺癌（AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、AKR1B10）、大腸癌（AKR1B10）、乳癌および前立腺癌（AKR1C3）、急性骨髄性白血病（AKR1C3）などがあります。AKRの過剰発現は、腫瘍バイオマーカーとしての利用につながっています。AKRの高い過剰発現は、腫瘍バイオマーカーとしての利用につながっています。

AKR7A2

アフラトキシンB1アルデヒドレダクターゼメンバー2は、ヒトではAKR7A2遺伝子によってコードされる酵素です。AKR7A2のようなアルドケトレダクターゼは、アルデヒドおよびケトンの解毒に関与しています。

図2. AKR7A2の構造。

ストレス応答遺伝子

AKR7A2は、プロ電気的ストレス、酸化ストレス、浸透圧ストレスおよびステロイドホルモンに応答するストレス応答遺伝子でもあります。これらは、核因子-赤血球系2P45関連因子2（NFE2L2）-ケルチ様ECH関連タンパク質1（Keap1）経路によって誘導され、ステロイド応答エレメントを介してステロイドホルモン受容体によって調節されます。AP-1転写因子は、核因子-赤血球系2P45関連因子2（NFE2L2）-ケルチ様ECH関連タンパク質1（Keap1）経路によって誘導されるトニック応答強化因子です。これらは、化学療法薬によって生成される電気的および酸化ストレス刺激に応答し、これらの薬剤によってアップレギュレーションされ、薬剤耐性の発展につながります。また、ステロイドホルモンの変換にも関与しているため、ホルモンアブレーション療法に対する化学抵抗性とも関連しています。