AKR7A2

関連する読書

アルド-ケト還元酵素

図1．AKRの構造。

作用機序

多くのヒトAKR遺伝子はNRF2転写因子により発現が亢進するため、薬剤耐性を増強するフィードフォワード機構につながる。主要な化学療法薬（アントラサイクリン系、マイトマイシン、シスプラチン、抗微小管薬、ビンクリスチン、シクロホスファミド）は、この機序を介して耐性を誘導する。ヒトAKRはまた、アンドロゲンおよびエストロゲンの生合成、ならびにプロゲステロンの不活化（除去）を触媒し、ホルモン依存性の悪性腫瘍形成にも関与する。これらは抗ホルモン療法により発現が亢進し、がん薬剤耐性の第2の機序を提供する。NRF2システム阻害薬またはPAN-AKR1C阻害薬は、がん薬剤耐性の克服および／または既存薬の効果増強（相乗効果）に寄与することが期待される。

ヒトのアルド-ケト還元酵素

ヒトには15種類のAKRが存在し、カルボニル基質は異なり得るものの、これらのタンパク質には共通の特徴がある。β鎖がバレル構造の水平バーを形成し、バレル底部にはY55、K84、D40、H117からなる触媒四残基が存在する。バレル背面には基質特異性の決定に寄与する3つの大きなループがあり、異なるアミノ酸残基が基質結合ポケットに動員される。

がんとの関連

AKRは、前立腺がん、乳がん、神経膠腫、神経芽腫、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん、大腸がん、小腸がん、急性骨髄性白血病など、幅広いヒトがんで過剰発現している。腫瘍特異的なAKRアイソフォームの発現が観察されており、例えば非小細胞肺がん（AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、AKR1B10）、大腸がん（AKR1B10）、乳がんおよび前立腺がん（AKR1C3）、急性骨髄性白血病（AKR1C3）である。AKRの過剰発現により腫瘍バイオマーカーとしての利用可能性が示されている。AKRの高度な過剰発現は、腫瘍バイオマーカーとしての活用につながっている。

AKR7A2

アフラトキシンB1アルデヒド還元酵素メンバー2は、ヒトではAKR7A2遺伝子にコードされる酵素である。AKR7A2のようなアルド-ケト還元酵素は、アルデヒドおよびケトンの解毒に関与する。

図2．AKR7A2の構造。

ストレス応答遺伝子

AKR7A2は、求電子性ストレス、酸化ストレス、浸透圧ストレスおよびステロイドホルモンに応答するストレス応答遺伝子でもある。これらは、核内因子赤血球系2p45関連因子2（NFE2L2）-Kelch様ECH関連タンパク質1（Keap1）経路により誘導され、ステロイド応答エレメントを介してステロイドホルモン受容体により制御される。AP-1転写因子はトニック応答エンハンサーであり、NFE2L2-Keap1経路により誘導されるトニック応答エンハンサーである。これらは化学療法薬により生じる求電子性および酸化ストレス刺激に応答するため、当該薬剤により発現が亢進し、その結果、薬剤耐性の発現につながる。また、ステロイドホルモン変換にも関与することから、ホルモン除去療法に対する化学療法抵抗性（ケモレジスタンス）とも関連する。