AHCY

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S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素（SAHH）機能不全

マウスAHCY遺伝子と重複する座位を欠失すると胚性致死を引き起こした。Arabidopsis thaliana（シロイヌナズナ）におけるS-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素遺伝子のホモ接合性挿入変異は接合子致死をもたらした。これに対し、Sah1を欠損する酵母変異体は、ホモシステインを合成する別経路が存在するため生存可能である。この経路で合成されたホモシステインは、メチオニンおよびAdoMetの合成に加え、システインおよびグルタチオンの合成にも利用され得る。ヒトのS-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素欠損症は遺伝性疾患であり、血漿中S-アデノシル-L-ホモシステイン（AdoHcy）濃度は正常の150倍に上昇し、AdoMet/AdoHcy比は著明に低下する。本疾患では筋、脳および肝が重篤に障害され、通常、重度のミオパチー、髄鞘化の遅延、発達遅滞、軽度の肝炎として発現する。生化学的解析により、AHCY欠損患者の肝臓、赤血球および線維芽細胞におけるS-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素活性は、対照平均の3～20%にとどまることが示された。細胞レベルでは、滑面小胞体の増殖と粗面小胞体の減少、ならびに白血球DNAの過剰メチル化が認められた。

図1. AdoMet依存性メチル化：AdoHcyおよびS-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素の役割 a）酵母、b）哺乳類（Tehlivets, O.; et al. 2013）

S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素：保存性と構造

S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素は高度に保存された酵素であり、ヒトと酵母のオルソログ間でタンパク質レベルの同一性は70%を超える。また、アクチン（90%）、ヒストン（70～90%）、リボソームタンパク質（70%）、ユビキチン（90%）、ヒートショックタンパク質（70%）などを含む、酵母で最も保存性の高い90種のタンパク質の一つである。しかし、一部の真核生物および多くの細菌の配列では、本酵素の触媒ドメインに40アミノ酸からなる挿入配列が認められ、その機能は未解明である。S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素はNAD(P)H/NAD(P)⁺結合タンパク質の大きなファミリーに属する。NAD(P)H/NAD(P)⁺結合ドメインは多くの脱水素酵素およびその他多数の酸化還元酵素に存在するが、加水分解酵素においては極めて稀である。植物を除き、構造が解析されたSah1/AHCYタンパク質（S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素）はいずれも四量体であり、各サブユニットの活性部位にNADH/NAD⁺補因子を結合する。L. luteusでは、S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素がホモ二量体として機能することが確認されている。本タンパク質の単量体サブユニットは、N末端基質結合ドメイン、補因子結合ドメイン、およびC末端テールの3ドメインから構成される。

図2. S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素：配列および構造の保存性（Tehlivets, O.; et al. 2013）

S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素：制御と局在

NAD⁺は、S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素の四次構造および触媒活性の維持に必須であり、NAD⁺/NADH比に反映される細胞の酸化還元状態に対して本酵素を感受性の高いものとする。ウシ腎由来のS-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素には2つのアデノシン結合部位が存在する。すなわち、触媒ドメインに位置する低親和性結合部位と、NAD⁺/NADH結合ドメインに位置する高親和性結合部位である。S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素のNAD⁺型はアデノシンを低親和性で結合し、その結果3'-ケト-アデノシンが形成され、NAD⁺およびNADHの強固な結合が低下し、タンパク質は閉鎖型コンフォメーションをとる。一方、酵素学的に不活性なNADH型はアデノシンを高親和性で結合することから、アデノシンがNADH誘導性のS-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素阻害に関与すること、ならびに本酵素が細胞内Ado結合タンパク質として機能し得る可能性が示唆される。さらに、転写活性を誘導することが知られる低酸素条件下において、成体哺乳類細胞でS-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素が核内へ移行することも報告されている。

結論

S-アデノシル-L-ホモシステイン加水分解酵素は、酵母とヒトのオルソログ間で70%の同一性を有し、AdoHcyをホモシステインとアデノシンへ可逆的に加水分解する反応を触媒する。S. cerevisiaeにおいて最も保存性の高いタンパク質の一つであることは、細胞代謝における中心的役割を強調する。ホモシステインは多くの疾患と関連するが、これら疾患の機序は依然として不明な点が多い。特に重要なのは、近年、ホモシステインではなくAdoHcyの方が、複数のホモシステイン関連疾患に対してより感度の高いマーカーとして認識されていることである。検証済みの単細胞モデル系である酵母はゲノム解析手法にとりわけ適しており、AdoHcy蓄積に対する細胞応答を解明する新たな機会を提供する。現時点で、当該システムがヒトに関連するAdoHcy応答性の細胞プロセスを同定し、特性解析するために有効に利用できることを示す研究が報告されている。