AHCY

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S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ機能不全

マウスのAHCY遺伝子と重複する遺伝子座を削除すると、胚の死亡が引き起こされました。Arabidopsis thalianaのS-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ遺伝子におけるホモ接合体挿入変異は、接合子致死性を引き起こしました。対照的に、Sah1を欠く酵母変異体は、ホモシステインを合成する別の方法があるため生存できます。この経路で合成されたホモシステインは、システインやグルタチオンの合成、メチオニンやAdoMetの合成にさらに使用されることができます。人間におけるS-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ欠損症は遺伝性疾患であり、血漿中のS-アデノシル-L-ホモシステイン（AdoHcy）のレベルは正常の150倍高く、AdoMet/AdoHcyの比率は著しく低下しています。この疾患では、筋肉、脳、肝臓が深刻に影響を受け、通常は重度の筋ジストロフィー、遅い髄鞘形成、発達遅延、軽度の肝炎として現れます。生化学的分析により、AHCY欠損症の患者の肝臓、赤血球、線維芽細胞におけるS-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ活性は、平均対照のわずか3-20%であることが示されました。細胞レベルでは、これらの患者は滑面小胞体の増殖と粗面小胞体の減少、ならびに白血球DNAの過剰メチル化を示しました。

図1. AdoMet依存性メチル化：酵母におけるAdoHcyとS-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼの役割 a) および哺乳類におけるb) (Tehlivets, O.; et al. 2013)

S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ：保存と構造

S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼは、ヒトと酵母のオルソログ間で70%以上のアイデンティティを持つ良く保存された酵素であり、アクチン（90%）、ヒストン（70–90%）、リボソーム（70%）、ユビキチン（90%）、および熱ショックタンパク質（70%）を含む90の最も保存された酵母タンパク質の中に位置しています。しかし、一部の真核生物や多くの細菌の配列では、この酵素の触媒ドメインに40アミノ酸の挿入が示されており、その機能はまだ不明です。S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼは、NAD(P)H/NAD(P)⁺結合タンパク質の大きなファミリーに属し、NAD(P)H/NAD(P)⁺結合ドメインは多くの脱水素酵素や他の多くの酸化還元酵素に存在しますが、ヒドロラーゼには非常に珍しいです。植物を除いて、構造的に特徴づけられたSah1/AHCYタンパク質のすべてのS-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼは四量体であり、各サブユニットの活性部位でNADH/NAD⁺補因子を結合します。L. luteusでは、S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼがホモ二量体として機能することが確認されています。タンパク質のモノマーサブユニットは、N末端基質結合ドメイン、補因子結合ドメイン、およびC末端テールの3つのドメインで構成されています。

図2. S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ：配列と構造の保存 (Tehlivets, O.; et al. 2013)

S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ：調節と局在

NAD⁺は、S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼの四次構造と触媒活性を維持するために必要であり、これにより酵素はNAD⁺/NADH比率によって反映される細胞の酸化還元状態に敏感になります。牛の腎臓からのS-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼには、2つのアデノシン結合部位があります：触媒ドメインに位置する低親和性結合部位と、NAD⁺/NADH結合ドメインに位置する高親和性結合部位です。S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼのNAD⁺型は、低親和性でアデノシンと結合し、3'-ケトアデノシンを形成し、NAD⁺とNADHの強い結合を減少させ、タンパク質は閉じた構造を採用します。しかし、酵素の酵素的に不活性なNADH型は、高親和性でアデノシンと結合し、S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼのNADH誘導阻害におけるアデノシンの役割と、細胞内Ado結合タンパク質としての酵素の潜在的な機能を示しています。S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼは、転写活性を誘導することが知られている低酸素条件下で、成体哺乳類細胞の核に移行することも発見されています。

結論

S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼは、酵母とヒトのオルソログ間で70%のアイデンティティを持ち、AdoHcyをホモシステインとアデノシンに可逆的に加水分解することができ、S. cerevisiaeの中で最も保存されたタンパク質の1つであり、細胞代謝における中心的な役割を強調しています。ホモシステインは多くの疾患に関連していますが、これらの疾患のメカニズムは依然として不明です。最も重要なのは、最近、ホモシステインではなくAdoHcyがいくつかのホモシステイン関連疾患のより敏感なマーカーとして認識されていることです。酵母は、検証された単細胞モデルシステムとして、ゲノム的方法に特に適しており、AdoHcyの蓄積に対する細胞の応答を探求する新しい機会を提供します。現在、一部の研究により、このシステムが人間に関連するAdoHcy応答性細胞プロセスを特定し、特徴づけるために成功裏に使用できることが確認されています。