ACC

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アセチルCoAカルボキシラーゼ（Acetyl CoA carboxylase）は、アセチル-CoA+ATP+HCO₃-→マロニル-CoA+ADP+Piのビオチナーゼ反応を触媒します。生物界に広く存在します。この反応は脂肪酸合成の第一段階の速度を制限します。この反応は、ATPを使用して酵素に結合したビオチンにCO₂を固定し、アセチル-CoAにCO₂を転送するという2つのステップから成ります。大腸菌や植物の酵素は、これら2つの反応を触媒するタンパク質とビオチンを結合するタンパク質に分けることができますが、動物や酵母の酵素は分離できません。動物の酵素はすべてアロステリック酵素です。体は活性を示さず、繊維状に重合するポリマーが活性を示します。動物は異なる栄養状態やホルモン条件により脂肪酸合成の速度を変化させ、この酵素はその変化の調節において重要な役割を果たします。

構造

ACCホロ酵素のこれらのサブユニットの化学量論は、種によって異なります。人間とほとんどの真核生物は、CTおよびBC触媒ドメインとBCCPドメインを持つACCを単一のポリペプチド上に進化させました。ほとんどの植物も細胞質にこの異性体形式を持っています。N末端からC末端までのACC機能領域は、ビオチンカルボキシラーゼ（BC）、ビオチン結合（BB）、カルボキシル転移酵素（CT）、およびATP結合（AB）です。ABはBCに位置しています。ビオチンは、BB内のリジンの長い側鎖にアミド結合を介して共有結合しています。BBはBCとCT領域の間に位置しているため、ビオチンは必要な2つの活性部位に容易に転送されます。2つのACCサブタイプを発現する哺乳類では、これらのサブタイプ間の主な構造的違いは、ミトコンドリア標的配列を含む拡張ACC2 N末端です。

機能

ACCの機能は脂肪酸代謝を調節することです。酵素が活性化されると、生成されたマロニル-CoAは新しい脂肪酸の成分となり、カルニチンアシル転移酵素によってアシル-CoAからカルニチンへの脂肪アシル基の転送を抑制し、β-酸化酵素によるミトコンドリア内の酸化を抑制します。哺乳類では、ACC1とACC2という2つの主要なサブタイプが発現しており、組織分布と機能が異なります。ACC1はすべての細胞の細胞質に存在しますが、脂肪合成において重要な脂肪が豊富な組織（脂肪組織や授乳中の乳腺など）に見られます。骨格筋や心臓などの酸化組織では、ACC2の発現比率が高くなります。ACC1とACC2の両方は肝臓で高く発現しており、脂肪酸の酸化と合成の両方が重要です。組織分布の違いは、ACC1が脂肪酸合成の調節を維持し、ACC2が主に脂肪酸酸化（β酸化）を調節していることを示しています。

調節

哺乳類のACC1とACC2は、さまざまなプロモーターによって転写的に調節されており、これらのプロモーターは細胞の栄養状態に応じてACCの豊富さを仲介します。異なるプロモーターによる遺伝子発現の活性化は、選択的スプライシングを引き起こす可能性があります。ただし、特定のACCアイソザイムの生理的意義は不明です。栄養状態に対する感受性は、ステロール調節要素結合タンパク質1（転写レベルでインスリンによって制御される）やChREBP（高炭水化物食で発現が増加する）などの転写因子によるこれらのプロモーターの制御から来ています。インスリンが細胞膜の受容体に結合すると、プロテインホスファターゼ2A（PP2A）というホスファターゼを活性化し、酵素の脱リン酸化を行います。これにより、抑制効果が排除されます。さらに、インスリンはホスホジエステラーゼを誘導して細胞内のcAMPレベルを低下させ、PKAを抑制し、AMPKを直接抑制します。

臨床的意義

脂質合成と酸化経路の接点において、ACCは新しい抗生物質の生産や糖尿病、肥満、その他の代謝症候群の治療法の開発に多くの臨床的可能性を提供します。ACC阻害剤に有用な有望な結果には、食物摂取量が増加してもACC2発現のないマウスが持続的な脂肪酸酸化を示し、体脂肪量が減少し、体重が減少するという発見が含まれます。これらのマウスは糖尿病を防ぐこともできます。