ACC

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アセチルCoAカルボキシラーゼ（Acetyl-CoA carboxylase：ACC）は、アセチルCoA＋ATP＋HCO₃⁻ → マロニルCoA＋ADP＋Pi のビオチン依存性反応を触媒する。生物界に広く存在する。本反応は脂肪酸生合成の初期段階における律速段階を規定する。本反応は2段階からなり、すなわちATPを用いて酵素に結合したビオチン上にCO₂を固定する反応と、CO₂をアセチルCoAへ転移する反応である。大腸菌や植物の酵素は、これら2反応を触媒するタンパク質とビオチン結合タンパク質に分離できる一方、動物や酵母の酵素は分離できない。動物の酵素はアロステリック酵素である。単量体は活性を示さず、繊維状に重合したポリマーが活性を示す。動物では栄養状態およびホルモン条件の違いにより脂肪酸合成速度が変動し、本酵素はその調節において主要な役割を担う。

構造

ACCホロ酵素における各サブユニットの化学量論比は生物種により異なる。ヒトを含む多くの真核生物では、CTおよびBCの触媒ドメインならびにBCCPドメインが単一ポリペプチド上に配置されたACCへと進化している。多くの植物でも、細胞質に同様のアイソフォームが存在する。ACCの機能領域はN末端からC末端に向かって、ビオチンカルボキシラーゼ（BC）、ビオチン結合（BB）、カルボキシルトランスフェラーゼ（CT）、ATP結合（AB）から構成される。ABはBC内に位置する。ビオチンは、BB内のリシンの長い側鎖にアミド結合を介して共有結合している。BBはBC領域とCT領域の間に位置するため、ビオチンは必要に応じて2つの活性部位間を容易に移動できる。2種類のACCサブタイプを発現する哺乳類では、両者の主要な構造差は、ミトコンドリア標的配列を含むACC2のN末端延長部にある。

機能

ACCの機能は脂肪酸代謝の調節である。酵素が活性化されると、生成物であるマロニルCoAは新規脂肪酸の構成要素となり、さらにカルニチンアシルトランスフェラーゼによるアシルCoAからカルニチンへの脂肪アシル基転移を阻害することで、ミトコンドリア内脂肪酸のβ酸化を抑制する。哺乳類では主にACC1およびACC2の2サブタイプが発現し、組織分布と機能が異なる。ACC1は全細胞の細胞質に存在するが、脂肪に富む組織（脂肪組織、授乳期乳腺など）では脂肪合成に重要である。骨格筋や心臓などの酸化組織ではACC2の発現比率が高い。肝臓ではACC1およびACC2の双方が高発現し、脂肪酸の酸化と合成のいずれもが重要である。組織分布の差は、ACC1が脂肪酸合成の制御を担い、ACC2が主として脂肪酸酸化（β酸化）を制御することを示唆する。

調節

哺乳類のACC1およびACC2は複数のプロモーターにより転写調節され、これらのプロモーターは細胞の栄養状態に応じてACC量を制御する。異なるプロモーターによる遺伝子発現の活性化は選択的スプライシングを引き起こし得るが、特定のACCアイソ酵素の生理学的意義は不明である。栄養状態への感受性は、ステロール調節エレメント結合タンパク質1（SREBP-1：インスリンにより転写レベルで制御）やChREBP（高炭水化物食で発現増加）などの転写因子によるプロモーター制御に由来する。インスリンが細胞膜上の受容体に結合すると、プロテインホスファターゼ2A（PP2A）と呼ばれるホスファターゼが活性化され、酵素を脱リン酸化することで阻害作用を解除する。さらにインスリンはホスホジエステラーゼを誘導して細胞内cAMP濃度を低下させ、これによりPKAを抑制し、加えてAMPKを直接阻害する。

臨床的意義

脂質合成経路と酸化経路の分岐点に位置するACCは、新規抗菌薬の創製ならびに糖尿病、肥満、その他のメタボリックシンドローム関連病態に対する新規治療法開発において、多くの臨床的可能性を提供する。ACC阻害薬の有用性を示す有望な知見として、ACC2発現を欠損したマウスでは摂食量が増加しているにもかかわらず脂肪酸酸化が持続し、体脂肪量および体重が減少することが挙げられる。これらのマウスでは糖尿病の発症も抑制され得る。